2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺的合成工艺研究
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：１７４．８－１７６．６℃ 。
ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）６：７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ， Ｐｈ－Ｈ），７．２８（ｄ，ＩＨ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｐｈ－Ｈ），６．６２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ， Ｐｈ－Ｈ），５．９１（ｂｒｓ，２Ｈ，ＮＨ９，２．２２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。
１．３环 合反 应 在 连 接 有 干 燥 管 和 氢 氧 化 钠 溶液 的 尾 气 吸 收 装 置 的 四 口烧 瓶 中 加 入 ２．氨 基 ．３．甲基 ．苯 甲酸 ４５．５ｇ（０．３ｍｏ１），吡 啶 ０．０３８ｍｏｌ，乙酸 乙酯 ３６０ｍＬ， 在 ｌｈ内滴加 ０．４５ｍｏｉ ＢＴＣ （溶 解 在 １０５ｍＬ乙酸 乙 酯 中 ），搅 拌 反 应 ， 保 持 温 度 ５０－－６０℃，反 应 ５ｈ 后 ，冷却 至室 温 ，抽滤 。滤饼 用 ６０ｍＬ乙酸 乙酯 洗
一
今 日表坞
原料及 中间体
２一氨基 －５－氯 －Ｎ，３一二 甲基苯 甲酰胺的合成工艺研究
陆 阳 ， 陶京朝 ，周 志 莲 ，张志 荣 （１．信 阳农林 学院有机化 学教研 室，河南 信 阳 ４６４００１；２．郑州大学化学系，河南 郑州 ４５０００１， ３．河南科 易集团新药研 究开发 中心 ，河南 信 阳 ４６４００１；４．河南富邦农 药化工公 司 ，河南 信 阳 ４６４００１）
由 于有 机 磷 类 、 氨 基 甲酸 酯 类 、 有 机 氯 类 、 拟 除虫 菊 酯 类 和 新 烟 碱 类 杀 虫剂 抗 性 、毒 性 及 对 环境影 响等 问题，农 药化学家在不断研 究开发具 有 新 颖 作 用机 制 的化 合 物 。在 １９９８年 开 发 了全 氟 烃 基 取 代 含 有 苯 胺 基 团 的邻 苯 二 酰胺 侧 链 ， 最 好 的氟 虫 双 酰 胺 于 ２００７年 上 市 ，杜 邦 公 司 的研 究 者 以吡 唑基 取代 苯 胺 ，甲基 的邻 位 被氯 代 吡啶 取代 ， 开 发 出 了 第 二 代 双 酰 胺 类 杀 虫 剂 氯 虫 苯 甲酰 胺 ， ２０１ １年 全 球 销 售 额达 到 ６．８０亿 美 元 ， 已经 上 升 为 全 球 第三 大杀 虫 剂 。氯 虫 苯 甲酰胺 是新 型 、高 效 、 低 毒、对 环境十分友好 的杀虫剂。氯 虫苯 甲酰胺 通 过 调节 鱼 尼丁 受体 （ＲｙＲ）而 致效 。鱼 尼丁 受体 是 普 遍 存 在 的钙 通 道 ，它 可 以调 节 内质 网 中细 胞 内 贮 存 的钙 的释 放 。在 氯 虫 苯 甲酰 胺 的作 用 下 ，钙 通 道 打开 ，钙贮 存减 少 ，肌 肉不 断萎 缩 ，最 后麻 痹 。 鱼 尼 丁 受 体 作 为 杀 虫 剂 靶 标 ， 此 作 用 靶 标 杀 虫 剂 氯虫苯 甲酰胺 与其他 已知作用方式 的杀 虫剂没有 交 互 抗 性 ，可 以说 是 开 发 最 成 功 的 双 酰 胺 类 杀 虫 剂 的典 型 代 表 ， 它对 鳞 翅 目害 虫 有 特 效 ，得 到全 球市 场 的认 可 。
ＮＯ２
锦
Ｎ Ｈ ２
啄
１ 实验 １．１仪 器与试 剂 试 剂 ： 甲醇 ，５％ 钯 碳 ，３．甲基 ．２．硝 基 苯 甲 酸 （９９％），乙酸 乙酯 ，ＢＴＣ，冰 醋酸 ，２５％ 甲胺 ， 浓 盐酸 （３６％） ，亚硝酸 钠 ，３０％ 双氧 水 。 仪器 ：ＨＰ ５９８９Ａ质 谱 仪 Ｅ１ ５０—４００（ＥＩ）， ＢｒｕｋｏｒＡＶＡＮＣＥ４００核 磁 共 振 仪 （以 ＴＭＳ为 内 标 物 ），ＳＧＷ Ｘ－４显微 熔 点测 定仪 （温 度 计 己校正 ）， Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ Ｓｅｒｉｅｓ型 液相 色谱 仪 （ＨＰＬＣ）。 １．２还原 反应 在 高压 釜 中加 入 甲醇 ４２８ｍＬ，５％ 钯 碳 ６．５ｇ， ３．甲基 ．２．硝 基 苯 甲酸 （９９％）６５．８ｇ，通 入氢 气 ， 保 持 釜 内压 力 为 １ＭＰａ，室温 反 应完 毕 ，将 反 应 液 体 过滤 ，滤 饼用 ８６ｍＬ 甲醇洗 涤 ２次 ，合 并滤 液 ， 减 压脱 溶 ，得 到浅 棕色 固体 ２．氨 基 ．３．甲基 ．苯 甲 酸 ５３．１ｇ（０．３５ｍｏｉ），收率 ９８．４％，纯度 ９９．５％。ＩＴ１．Ｐ．
过 关 ， 最 根 本 的差 距 是 在 关 键 中 间体 上 的合 成 。 需要高温操 作，难度 大，危 险性高，对 设备要求 严苛 。
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原 料 及 中间 体
一
耷 口衣诌
我 们课 题 组 从 ２０１２年 开始 进 行 了创新 工 艺 研 究与 废水 治理 探索 ，开发 了创 新 的清洁 生产 工 艺 。 以 ３．甲基 ．２．硝 基 苯 甲酸 为 起 始 原 料 ，经 还 原 、 环 合 、胺 解 、氯 化 ４步 反 应 ， 合 成 目标 化 合 物 。 在 优 化 的反 应 条 件 下 ，创 新 的 中 间 体 合 成 收 率 为 ７８．３％ ，纯 度达 到 ９８．５％ 。该 方法 降低 了成本 ，有 利于 实现 工业 化大 规模 生产 。合成 路线 如 下 ：
我 们 对 氯 虫 苯 甲酰 胺 的 关 键 中 间体 各 条 合 成 路 线 都 进 行 了试 验 ，在 原 料 的 选 择 、投 料 顺 序 、 催 化 剂 的选 择 、反 应 条 件 上 进 行 了大 量 、深 入 的 研 究 与 改 进 ，特 别 重 视 清 洁 工 艺 的 开 发 ，尽 可 能 做 到 降低 成 本 ， 为企 业 增 加 效 益 ， 同时 又 对 环 境 友 好 ， 真 正 有 利 于产 品 的 推 广 应 用 。现 有 工 艺存 在 原 料 毒 性 大 、 催 化 剂 活 性 差 、产 品收 率低 和 三 废量 大 等 问题 。如酰 化反 应使 用 过量 的氯 化 亚砜 ， 产 生 二 氧 化 硫 和 氯 化 氢 等 高 毒 高 腐 蚀 性 气 体 ，该 尾 气 难 以分 离 和 回 收利 用 ，对 环 境 影 响 很 大 ；反 应 溶 剂 多 采 用 二 氯 乙烷 和 乙腈 ， 中 间 处 理 繁 琐 ， 乙腈难 回收 ，不 仅 增加 成 本 ，而 且对 环 境有 危害 。 从 目前 国 内研 发 、 生 产 情 况 看 ，工 艺 都 没 有 完 全
ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）６：７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ， Ｐｈ－Ｈ），７．２８（ｄ，ＩＨ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｐｈ－Ｈ），６．６２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ， Ｐｈ－Ｈ），５．９１（ｂｒｓ，２Ｈ，ＮＨ９，２．２２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。
１．３环 合反 应 在 连 接 有 干 燥 管 和 氢 氧 化 钠 溶液 的 尾 气 吸 收 装 置 的 四 口烧 瓶 中 加 入 ２．氨 基 ．３．甲基 ．苯 甲酸 ４５．５ｇ（０．３ｍｏ１），吡 啶 ０．０３８ｍｏｌ，乙酸 乙酯 ３６０ｍＬ， 在 ｌｈ内滴加 ０．４５ｍｏｉ ＢＴＣ （溶 解 在 １０５ｍＬ乙酸 乙 酯 中 ），搅 拌 反 应 ， 保 持 温 度 ５０－－６０℃，反 应 ５ｈ 后 ，冷却 至室 温 ，抽滤 。滤饼 用 ６０ｍＬ乙酸 乙酯 洗
一
今 日表坞
原料及 中间体
２一氨基 －５－氯 －Ｎ，３一二 甲基苯 甲酰胺的合成工艺研究
陆 阳 ， 陶京朝 ，周 志 莲 ，张志 荣 （１．信 阳农林 学院有机化 学教研 室，河南 信 阳 ４６４００１；２．郑州大学化学系，河南 郑州 ４５０００１， ３．河南科 易集团新药研 究开发 中心 ，河南 信 阳 ４６４００１；４．河南富邦农 药化工公 司 ，河南 信 阳 ４６４００１）
由 于有 机 磷 类 、 氨 基 甲酸 酯 类 、 有 机 氯 类 、 拟 除虫 菊 酯 类 和 新 烟 碱 类 杀 虫剂 抗 性 、毒 性 及 对 环境影 响等 问题，农 药化学家在不断研 究开发具 有 新 颖 作 用机 制 的化 合 物 。在 １９９８年 开 发 了全 氟 烃 基 取 代 含 有 苯 胺 基 团 的邻 苯 二 酰胺 侧 链 ， 最 好 的氟 虫 双 酰 胺 于 ２００７年 上 市 ，杜 邦 公 司 的研 究 者 以吡 唑基 取代 苯 胺 ，甲基 的邻 位 被氯 代 吡啶 取代 ， 开 发 出 了 第 二 代 双 酰 胺 类 杀 虫 剂 氯 虫 苯 甲酰 胺 ， ２０１ １年 全 球 销 售 额达 到 ６．８０亿 美 元 ， 已经 上 升 为 全 球 第三 大杀 虫 剂 。氯 虫 苯 甲酰胺 是新 型 、高 效 、 低 毒、对 环境十分友好 的杀虫剂。氯 虫苯 甲酰胺 通 过 调节 鱼 尼丁 受体 （ＲｙＲ）而 致效 。鱼 尼丁 受体 是 普 遍 存 在 的钙 通 道 ，它 可 以调 节 内质 网 中细 胞 内 贮 存 的钙 的释 放 。在 氯 虫 苯 甲酰 胺 的作 用 下 ，钙 通 道 打开 ，钙贮 存减 少 ，肌 肉不 断萎 缩 ，最 后麻 痹 。 鱼 尼 丁 受 体 作 为 杀 虫 剂 靶 标 ， 此 作 用 靶 标 杀 虫 剂 氯虫苯 甲酰胺 与其他 已知作用方式 的杀 虫剂没有 交 互 抗 性 ，可 以说 是 开 发 最 成 功 的 双 酰 胺 类 杀 虫 剂 的典 型 代 表 ， 它对 鳞 翅 目害 虫 有 特 效 ，得 到全 球市 场 的认 可 。
ＮＯ２
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Ｎ Ｈ ２
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１ 实验 １．１仪 器与试 剂 试 剂 ： 甲醇 ，５％ 钯 碳 ，３．甲基 ．２．硝 基 苯 甲 酸 （９９％），乙酸 乙酯 ，ＢＴＣ，冰 醋酸 ，２５％ 甲胺 ， 浓 盐酸 （３６％） ，亚硝酸 钠 ，３０％ 双氧 水 。 仪器 ：ＨＰ ５９８９Ａ质 谱 仪 Ｅ１ ５０—４００（ＥＩ）， ＢｒｕｋｏｒＡＶＡＮＣＥ４００核 磁 共 振 仪 （以 ＴＭＳ为 内 标 物 ），ＳＧＷ Ｘ－４显微 熔 点测 定仪 （温 度 计 己校正 ）， Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ Ｓｅｒｉｅｓ型 液相 色谱 仪 （ＨＰＬＣ）。 １．２还原 反应 在 高压 釜 中加 入 甲醇 ４２８ｍＬ，５％ 钯 碳 ６．５ｇ， ３．甲基 ．２．硝 基 苯 甲酸 （９９％）６５．８ｇ，通 入氢 气 ， 保 持 釜 内压 力 为 １ＭＰａ，室温 反 应完 毕 ，将 反 应 液 体 过滤 ，滤 饼用 ８６ｍＬ 甲醇洗 涤 ２次 ，合 并滤 液 ， 减 压脱 溶 ，得 到浅 棕色 固体 ２．氨 基 ．３．甲基 ．苯 甲 酸 ５３．１ｇ（０．３５ｍｏｉ），收率 ９８．４％，纯度 ９９．５％。ＩＴ１．Ｐ．
过 关 ， 最 根 本 的差 距 是 在 关 键 中 间体 上 的合 成 。 需要高温操 作，难度 大，危 险性高，对 设备要求 严苛 。
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原 料 及 中间 体
一
耷 口衣诌
我 们课 题 组 从 ２０１２年 开始 进 行 了创新 工 艺 研 究与 废水 治理 探索 ，开发 了创 新 的清洁 生产 工 艺 。 以 ３．甲基 ．２．硝 基 苯 甲酸 为 起 始 原 料 ，经 还 原 、 环 合 、胺 解 、氯 化 ４步 反 应 ， 合 成 目标 化 合 物 。 在 优 化 的反 应 条 件 下 ，创 新 的 中 间 体 合 成 收 率 为 ７８．３％ ，纯 度达 到 ９８．５％ 。该 方法 降低 了成本 ，有 利于 实现 工业 化大 规模 生产 。合成 路线 如 下 ：
我 们 对 氯 虫 苯 甲酰 胺 的 关 键 中 间体 各 条 合 成 路 线 都 进 行 了试 验 ，在 原 料 的 选 择 、投 料 顺 序 、 催 化 剂 的选 择 、反 应 条 件 上 进 行 了大 量 、深 入 的 研 究 与 改 进 ，特 别 重 视 清 洁 工 艺 的 开 发 ，尽 可 能 做 到 降低 成 本 ， 为企 业 增 加 效 益 ， 同时 又 对 环 境 友 好 ， 真 正 有 利 于产 品 的 推 广 应 用 。现 有 工 艺存 在 原 料 毒 性 大 、 催 化 剂 活 性 差 、产 品收 率低 和 三 废量 大 等 问题 。如酰 化反 应使 用 过量 的氯 化 亚砜 ， 产 生 二 氧 化 硫 和 氯 化 氢 等 高 毒 高 腐 蚀 性 气 体 ，该 尾 气 难 以分 离 和 回 收利 用 ，对 环 境 影 响 很 大 ；反 应 溶 剂 多 采 用 二 氯 乙烷 和 乙腈 ， 中 间 处 理 繁 琐 ， 乙腈难 回收 ，不 仅 增加 成 本 ，而 且对 环 境有 危害 。 从 目前 国 内研 发 、 生 产 情 况 看 ，工 艺 都 没 有 完 全