药物合成反应(全)

5.6 molSO2Cl2/Et2O 0.7 molSO2Cl2/Et2O
一、醇的卤素置换反应
3 与卤代磷反应
R-OH + PX3 X R O P X HX R-X + O H P X X
4 与NCS反应
H3C HOH2CH2C H CH2OH
NCS CH3SCH3
H3C HOH2CH2C
H CH2Cl
心肌梗死等症。 本品化学名为1,4-二氢-2,6-二甲基-4-2-硝基苯基)-吡 啶-3,5-二羧酸二乙酯 化学结构式为：
CH3 CH2 OOC H3 C N H COOCH2 CH3 CH3 NO2
合成路线如下
NO2 CHO KNO3 H2SO4 NO2 CHO CH3 COCH2 COOCH2 CH3 NH4 OH H3 C N H CH3 CH3 CH2 OOC COOCH2 CH3
NO2
CH2OH 1R,2S (+)
NO2

化学结构式为：
HO H
C C
H NHCOCHCl2
H Cl2CHCOHN
C C
OH H
CH2OH 1R,2R (-)
CH2OH 1S,2S (+)
仅1R,2R（-）型有抗菌活性, 临床使用
合成路线如下
O2N COCH3 Br2 , C6H5Cl O2N COCH2Br (CH2)6N4 , C6H5Cl O2N COCH2Br(CH2)6N4
化学选择性
化学选择性
区域选择性
化学选择性
我国抗癌药物紫杉醇合成成功
文章来源: 健康报
第四军医大学化学教研室张生勇教授课题组经过9年攻关， 在国内首次利用手性催化技术合成出抗癌药物紫杉醇。
紫杉醇和多烯紫杉醇是高效、低毒、广谱的抗癌药，广
泛用于治疗乳腺癌、卵巢癌、子宫癌等妇科肿瘤，对于某些 晚期肿瘤也有明显疗效。
2 通过烯醇硅醚的卤化反应
3 通过烯胺衍生物的卤化反应
反应机理
O H 3C H 3C
N H3 C X
N
O X H3 C X
三 羧酸α卤代反应
H2 C COOH H C X
CH3 COOH Br2 P Br2 PCl3 NH3 O BrCH2 C-Br 溴乙酰溴
R
R
COOH
BrCH2 COOH
NH2-CH2COOH
H 快
B C H CH OH 慢
CH X-X
CH2 OH
X2 快
C X
C O
三、醛酮α位的卤代反应
四溴环己二烯酮（α,β不饱和酮的α卤代剂，不发生
双键加成反应）
O Br Br
+
O
O Br
+
OH Br Br
Br
Br
Br
Br
(选 择 性 溴 化 试 剂 )
三、醛酮α位的卤代反应
1 通过烯醇酯的卤化反应
CONH OH
合成路线如下：
OH
COOH
OH PCl3 NH2
OH COO CONH OH
+
OH COO
+
苯妥英钠（PHenytoin Sodium）的合成
苯妥英钠为抗癫痫药，适于治疗癫痫大发作,也可 用于三叉神经痛，及某些类型的心律不齐。 苯妥英钠化学名为5，5-二苯基乙内酰脲, 化学结构式为：
化学名为1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧-7-（1-哌嗪基）
-3-喹啉羧酸 化学结构式为：
O F HN N N C2H5 COOH
合成路线 1 如下
Cl Cl F Cl HNO3 , H2SO4 Cl Cl O EMME NH2 F Cl N H O F NaOH Cl N C2H5 HN COOH
合成路线如下
CH3 + Na2Cr2O7 + H2SO4 NO2 COOH NO2 COOH
+ Na2SO4 + Cr2(SO4)3 + H2O
COOC2H5
+ C2H5OH
NO2 COOC2H5
H2SO4
+ H2O
NO2 COOC2H5
+ Fe + H2O
NO2 NH2
+ Fe3O4
巴比妥（Barbital）的合成
Ar-CH=CH-CH3
CH3
4Br2/光
NBS
CHO HO -
Ar-CH=CH-CH2Br
CHBr2
CH3
CHBr2
CHO
二、芳烃卤代反应（亲电取代）
三、醛酮α位的卤代反应
酸催化机理 C H C O B
碱催化机理 C H OH C O OH 慢 OH X-X C CH CH CH2 O X2 快 C X C O
(CH3)3SiI
PhOH
三 羧酸的卤置换反应
Ar-COOH PCl5 O Ar-CCl
or SO2Cl2 PCl3 3CH3CH2COOH 3CH3CH2COCl
ArCH2 COOH
COOH COOH
SOCl2 PCl3
PCl5
ArCH2COCl
COCl COCl
三 羧酸的卤置换反应


R可为脂肪烃也可为芳香烃，脂肪烃更易反应
药物合成反应的内容和学习目的
药物合成反应的内容
1. 2. 单元反应 综合应用

学习药物合成反应的目的
1. 2. 3. 4. 设计合成路线 筛选合成工艺 控制反应条件 实现最优化的合成过程
药物合成反应的的特点
理想的药物合成wenku.baidu.com应
1. 反应条件温和、操作简便、收率高 2. 选择性好（化学、区域、立体）Selective 3. 原料容易得、价格便宜 4. 无公害或不污染环境
HCl , H2O
H O2N C OH H O2N C OH
NH2.HCl C H NHCOCH3 C H CH2OH CHCl2COOCH3 , CH3OH O2N CH2OH 15% NaOH O2N
H C OH
拆分
NHCOCHCl2 C H CH2OH
C OH
氟哌酸（Norfloxacin）的合成
COOC2H5
盐酸普鲁卡因（ProcaineHydrochloride)的合成
盐酸普鲁卡因为局部麻醉药，作用强，毒性低
临床上主要用于浸润、脊椎及传导麻醉 化学名为对氨基苯甲酸2-二乙胺基乙酯盐酸盐 化学结构式为：
H2N COOCH2CH2N(C2H5)2 . HCl
合成路线如下
O2N COOH
HN NH
OAc
DMSO
AcO B O F HN N N
OAc O O 1. NaOH 2. H
+
O F HN N N C2H5 COOH
C2H5
Taxol
Holton total synthesis Nicolaou total synthesis. Danishefsky total synthesis
C2H5OH HCl , H2O O2N COCH2NH2 . HCl
(CH3CO)2O CH3COONa
HCHO O2N COCH2NHCOCH3 C2H5OH
NHCOCH3 O2N COCH CH2OH
H Al[OCH(CH3)2]3 CH3CH(OH)CH3 O2N C OH
NHCOCH3 C H NH2 C H H CH2OH CH2OH
PCl5>PCl3 >POCl3 SOCl2
苯环上有供电子基>未取代 >吸电子基 PCl5 活性大，适用于具有吸电子基，芳酸或芳香
多元醇的反应
三 羧酸的卤置换反应
OO Cl C C Cl O COOH
特点：引入卤原子可改变有机分子的性质，同时卤原子能 转化成其它官能团。
？
1 制备药物中间体
皮质激素----醋酸可的松
2 制备生理活性的含卤素的有机药物
卤化反应的类型
加成反应
X2, HX, HOX 取代反应 烷烃; -H 取代; 芳香环上取代 置换反应
第一节 加成反应
一、 X2对烯烃的加成 CH2=CH2 + Br2 → BrCH2CH2Br + Cl2 → ClCH2CH2Cl + I2 → ICH2CH2I
HN NH
KF , DMSO NO2 COOC2H5
Cl F
NO2 Fe , HCl
O F C2H5Br Cl N C2H5 O F N N C2H5 COOH COOC2H5
合成路线 2 如下
AcO B O F Cl N C2H5 COOC2H5 (AcO)3B F Cl N C2H5 O O O
H N ONa N O
合成路线如下
CHO
2
催化剂
C CH O OH
[O]
C C O O H N ONa N O
C C O O
+ NH2 C O NaOH NH
2
苯佐卡因（Benzocaine）的合成
局部麻醉药，用于手术后创伤止痛，溃疡痛等。
化学名为对氨基苯甲酸乙酯，化学结构式为：
COOC2H5 NH2
药物合成反的发展趋势
合成过程实现绿色化 微生物转化得到应用 半合成技术得到发展 手性合成得以实现
化学合成与生物技术结合实现仿生合成
Chapter 2
学习重点：
1.
2.
卤化反应
取代反应：卤化剂的种类、特点及反应条件
加成反应：历程及其立体化学及影响因素
卤化反应
定义：分子中形成C-X的反应
巴比妥为长时间作用的催眠药。 主要用于神经过度兴奋、狂躁或忧虑引起的失眠。 学名为5，5-二乙基巴比妥酸，化学结构式为：
O C2H5 C2H5 O NH O NH
合成路线如下
COOC2H5 H NCONH C2H5ONa C2H5 2 2 H2C + C2H5Br C C2H5 COOC2H5 COOC2H5 C2H5ONa O C2H5 C2H5 O NH ONa NH HCl O C2H5 C2H5 O NH O NH
Ph-C-CH3 Br Ph-CH2CH2Br
二、卤化氢对不饱和烃的加成反应 2 HX对炔烃得加成
HCl H3C C
H
Ph C Cl +
H C H3C C
Ph
CH3-C
C-Ph
Cl
Ph H 3C H 2C C Cl Cl
第二节
烃类的卤代反应
一、脂肪烃的卤取代反应
Ar-CH3 NBS Ar-CH2Br
二 醚卤置换
HI O
HBr/ H2SO4 O 计算量HBr BrCH2CH2CH2CH2Br BrCH2CH2CH2CH2OH
H3PO4
ICH2CH2CH2CH2I
CH3CH2OCH2CH3 直链醚很难发生此反应
二 醚卤置换
PhOCH3 HBr BBr3 PhOH PhOH CH3Br CH3Br CH3I
氯霉素（Chloramphenicol）的合成
氯霉素的化学名为:
1R,2R-(-)-1-对硝基苯基2-二氯乙酰胺基-1,3-丙
H H C C OH NHCOCHCl2 HO Cl2CHCOHN C C H H NO2 NO2
二醇
分子中有两个手性碳， 有四个旋光异构体。
CH2OH 1S,2R (-)
HOCH2CH2N(C2H5)2 二甲 苯
O2N
COOCH2CH2N(C2H5)2
Fe , HCl
H2N COOCH2CH2N(C2H5)2 . HCl
20% NaOH
H2N
COOCH2CH2N(C2H5)2
浓盐酸
H2N
COOCH2CH2N(C2H5)2 . HCl
二氢吡啶钙离子拮抗剂的合成
具有很强的扩血管作用，适用于冠脉痉挛、高血压、
第三节 醇、醚的卤素置换反应
一、醇的卤素置换反应
1 与HX反应 HI﹥HBr﹥HCl﹥HF 叔 ﹥仲 ﹥伯
2 与氯化亚砜、氯化砜的反应
SOCl2 o
CH3-CH=CH-CH2OH
CH2OH
Py
o
CH2Cl
CH3CH-CH=CH3 Cl 76% 99%
+ CH3-CH=CH-CH2Cl 24% 1%
药物合成反应
药物合成反应教学内容
绪论 第1章 第2章 第3章 第4章 第5章 第6章 第7章 第8章
卤化反应 烃化反应 缩合反应 氧化反应 还原反应 重排反应 官能团保护反应 药物合成反应路线设计
Chapter 1 概论
什么是化学药物？
预防、治疗、缓解、诊断疾病及调节肌体功能的化学物质。 分天然和合成两大类。Natural and synthetic medicine.ppt
化学药物的合成方法分类？
全合成:由结构简单的原料经过一系列单元反应制备化学药 物的方法；在药物发展上发挥了重要作用。 半合成:对已经具有一定基本结构的产物经过化学修饰或结 构改造得到疗效更高、毒副作用更小的新药。
水杨酰苯胺（Salicylanilide）的合成
水杨酸类解热镇痛药 用于发热、头痛、神经痛、关节痛及活动性风湿症 作用较阿司匹林强，副作用小 化学名为邻羟基苯甲酰苯胺 化学结构式为：
(I2太贵，需用I2时,用NaI发生置换反应) 溶剂：CH2Cl2 CHCl3 CCl4 CS2
X2对烯烃的加成机理
二、卤化氢对不饱和烃的加成反应 1 HX对烯烃的加成
CH3-CH=CH2 HCl Cl CH2 -CHCH3 只 有 HBr有反 马 氏 规 则
HBr Ph-CH=CH2 HBr H2O2