降脂治疗新理念

·100·Evaluation and analysis of drug-use in hospitals of China 2014Vol．14No．2
中国医院用药评价与分析2014年第14卷第2期
降脂治疗新理念
———2013年美国心脏病学院和美国心脏学会“成人降胆固醇治疗指南”评述
尹春琳*
（首都医科大学宣武医院心脏科，北京100053）
中图分类号
Ｒ972+．6
文献标志码B 文章编号1672－2124（2014）02－0100－03
*主任医师，硕士研究生导师。

研究方向：心血管疑难危重症诊治、心血管疾病的超声诊断，主要是冠心病的临床与基础研究。

E-mail ：yinclmail@gmail．com
2013年岁末，美国心脏病学院和美国心脏学会（American College of Cardiology /American Heart Association ，ACC /AHA ）联
合颁布了
《2013版成人降胆固醇治疗降低动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD ）风险指南》［1］。

指南中的建议是基于对近期发表的高质量的临床试验研究的全面、细致的综述和分析，
以ASCVD 为研究终点的随机对照临床试验（ＲCT ）、系统综述和ＲCT 荟萃分析为主要证据来源。

新指南的最终目标旨在指导临床医生治疗血胆固醇降低心肌梗死（MI ）、卒中和死亡等动脉粥样硬化性心血管事件的风险。

因此，新指南的重点不在胆固醇水平的检测和处置，而在识别已经存在ASCVD 的患者或ASCVD 高危者，阐述最有效的治疗是对那些最有可能获益的人群进行的降低血胆固醇治疗。

指南要点包括：
（1）不再推荐降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C ）的靶目标值，而是确定4组需要他汀类药治疗的人群：①ASCVD 患者：临床ASCVD 是据他汀类药二级预防试验入组标准进行定义的，包括急性冠状动脉综合征、MI 病史、稳定或不稳定型心
绞痛、冠状动脉或其他动脉再血管化、卒中、短暂性脑缺血发作（TIA ）动脉粥样硬化性周围动脉疾病。

如果患者年龄＜75岁，无他汀类药治疗禁忌，在健康生活方式调整的基础上启动强化他汀类药治疗；如果患者年龄≥75岁，或有禁忌，或有药物相互作用影响安全性，或有他汀类药不耐受病史，考虑中等强度的他汀类药治疗。

②LDL-C ≥190mg /dl 的患者应当接受强化他汀类药治疗：原发性LDL-C 重度升高具有终生ASCVD 风险，因为这部分人群终生暴露于因遗传因素显著升高的LDL-C 水平中。

证据显示LDL-C 每降低39mg /dl ，ASCVD 风险大约降低20%，这部分人群需要强化的他汀治疗，LDL-C 降幅≥50%，同时对并存的其他危险因素进行强化管理以降低ASCVD 风险。

对原发重度LDL-C 升高的患者最大可耐受剂量的他汀类药治疗或许还不能充分降低LDL-C ，这时需要加用非
他汀类调节血脂药将LDL-C 降至可接受的水平。

③年龄为40 75岁、LDL-C 水平为70 189mg /dl 、无临床ASCVD 的糖
尿病患者，应当接受至少中等强度的他汀类药治疗。

如果10年ASCVD 风险≥7.5%，则启动高强度的他汀类药治疗；如果风险为5% 7.5%，则启动中等强度的他汀类药治疗。

无21 39岁或＞75岁年龄段的一级预防证据，他汀类药治疗应基于ASCVD 风险降低、潜在药品不良反应、药物相互作用及患
者意愿进行个体化处置。

④既无临床ASCVD 亦无糖尿病者，
如LDL-C 水平为70 189mg /dl ，10年ASCVD 风险≥7.5%，则启动中等强度或高强度的他汀类药治疗。

指南明显的重大变化是临床医生对符合上述4类情况的患者给予中等强度或
强化的他汀类药治疗，而无需滴定剂量使LDL-C 达到特定的靶目标值。

随访时的血脂测定是为了评估治疗的坚持性而非
看是否达到了特定的LDL-C 靶目标。

（2）他汀类药的降脂强度由降脂幅度决定，不同种类和剂
量的他汀降脂幅度不同。

依据临床试验，高强度他汀类药治疗LDL-C 降幅约为50%或以上，中等强度他汀类药治疗LDL-C 降幅约为30% 50%，低强度他汀类药治疗LDL 降幅＜30%。

相应地，在药物方面，高强度他汀类药治疗是阿托伐他汀（40 80mg ）或瑞舒伐他汀（商品名：可定；20 40mg ）；中等强度的他汀类药治疗包括阿托伐他汀（10 20mg ）、瑞舒伐他汀（5 10mg ）、辛伐他汀（20 40mg ）、普伐他汀（40 80mg ）等，见表1。

表1
不同种类和剂量的他汀类药物的降胆固醇幅度
强效他汀类药
（LDL-C 降幅＞50%）中效他汀类药
（LDL-C 降幅30% 50%）弱效他汀类药（LDL-C 降幅＜30%）阿托伐他汀40 80mg 阿托伐他汀10（20）mg 辛伐他汀10mg 瑞舒伐他汀20（40）mg
瑞舒伐他汀10（5）mg 普伐他汀10 20mg 辛伐他汀20 40mg 洛伐他汀20mg 普伐他汀40（80）mg 氟伐他汀20 40mg 洛伐他汀40mg
匹伐他汀1mg
氟伐他汀缓释剂80mg
氟伐他汀40mg ，
1日2次匹伐他汀2 4mg
（3）他汀类药以外的调节血脂药虽然影响血脂水平，但是
无证据显示可降低ASCVD 事件发生率
［2-3］。

（4）一级预防的整体风险评估新方法：推荐使用新的汇集队列风险评估方程（pooled cohort equation ），运用在线计算器易
化评估包括冠脉和卒中事件的10年ASCVD 风险（定义为首发非致死性和致死性心肌梗死、非致死性和致死性卒中），据此筛选他汀治疗人群。

新的评估方法能够更加准确识别需要他汀类药治疗的高危患者，将他汀类药治疗聚焦于最可能获益的人群。

指南对未来10年ASCVD 事件发生进行更加全面的评估，既包括冠心病事件也包括卒中，相较于ATP Ⅲ单以冠心病事件（非致死性心肌梗死和冠心病死亡）的发生概率进行预测更全面。

（5）无论是否降脂治疗，建议所有患者进行生活方式调整：生活方式调整是使ASCVD 风险降低的基石，强调心脏健康饮食，规律运动，不吸烟，维持健康体重。

本指南起草专家组由美国国立心肺血液研究院（NHLBI ）
委派的开始被召集起草ATP-Ⅳ的专家组成员组成。

很显然，指南的诞生是为了取代广为应用的NHLBI的ATPⅢ，其最后更新于2004年。

1985年在美国国家胆固醇教育规划NCEP （National Cholesterol Education Program）的支持下成立了成人胆固醇管理专家小组（Adult Treatment Panel，ATP）督查胆固醇的管理。

自此，NCEP-ATP共颁布了ATP-Ⅰ（1988年）、ATP-Ⅱ（1993年）、ATP-Ⅲ（2001年）3部指南。

指南一方面指导临床医师对心血管疾病患者实施更好的治疗，同时教育大众。

应当说，美国近期动脉粥样硬化心血管相关疾病死亡的显著降低，ATP指南功不可没。

胆固醇是细胞膜的有机组成部分，同时是胆酸和类固醇激素的前体。

胆固醇在血液中与蛋白结合以脂蛋白的形式转运，主要有3种脂蛋白：低密度脂蛋白（LDL），高密度脂蛋白（HDL）和极低密度脂蛋白（VLDL）；它们分别携载总胆固醇的60% 70%、20% 30%、10% 15%。

LDL结合的胆固醇浓度最高，是血液中胆固醇含量的指示标。

试验证实降胆固醇药物他汀降低血胆固醇水平的同时，显著降低心肌梗死、冠心病死亡及全因死亡［4］。

因此，所有的ATP指南都将低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）作为首要干预靶目标，并给出了建议靶目标值。

ATP-Ⅰ中，冠心病（CHD）一级预防LDL-C＜130mg/dl；ATP-Ⅱ中CHD二级预防LDL-C＜100mg/dl。

ATP-Ⅲ的亮点在于引入了风险与风险评估作为风险管理决策的第一步的概念。

采用弗明汉冠心病风险记分（Framingham CHD-risk score）的风险评估方法，同时增加了治疗性生活方式改变（therapeutic lifestyle changes，TLCs），引入冠心病等危症（risk equivalents）的概念，建议非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）作为第二靶目标，并着重强调代谢性危险因素。

ATP-Ⅲ中冠心病及其等危症LDL-C＜100mg/dl作为最佳水平。

2004年，基于当时新发表的5个主要临床研究［5-9］的结果，ATP-Ⅲ进行了更新，高危者LDL-C＜100mg/dl，极高危者（近期心肌梗死、心血管疾病伴有糖尿病、代谢综合征或合并严重/未控制的危险因素）LDL-C目标值＜70mg/dl。

对多数的临床医生和患者来讲，指南对血脂的处置理念发生了显著转变，放弃了既往ATP推荐中的LDL-C治疗的靶目标值。

药物治疗减少ASCVD事件的策略方法很多，包括治疗达靶目标、胆固醇水平越低越好、基于风险评估的治疗方法。

ＲCT结果一致显示在许多高危人群的一级预防和所有二级预防人群中他汀类药治疗可降低ASCVD事件，而在NYHA 分级Ⅱ-Ⅳ级的心力衰竭患者或接受维持性透析治疗的患者则未见ASCVD事件的降低。

这些ＲCT或比较固定剂量他汀类药与安慰剂或未治疗对照，或比较固定剂量的高强度与中等强度的他汀类药，这些研究未设计评价滴定他汀类药治疗达到预定LDL-C或HDL-C靶目标的作用。

因此，专家组未发现支持ATP-Ⅲ所推荐的滴定式降胆固醇治疗达到LDL-C或HDL-C 靶目标的作用的ＲCT证据，但是发现LDL-C达标后，增加其他调脂治疗药物如烟酸，没有进一步降低ASCVD事件。

专家发现大量在最可能获益的人群适当的强化他汀类药治疗可以降低ASCVD事件的ＲCT证据。

ＲCT证据显示中等强度（LDL-C降幅约30% 50%）或高强度（LDL-C降幅约50%或以上）的他汀类药治疗是ASCVD 事件降低的关键。

而且，基线LDL-C≥70mg/dl的所有人群他汀类药治疗均减少ASCVD事件。

特别是，ASCVD事件的绝对降低是与基线ASCVD的绝对风险成比例的。

因此指南推荐他汀类药治疗用于ASCVD风险增加的患者，因为他们是潜在ASCVD风险降低和他汀类药治疗潜在风险之间最大可能获益的人群。

基于大量一致的ＲCT证据，上述4组人群为他汀治疗获益组，亦即ASCVD风险降低超过不良反应的风险。

既往ATP指南中的LDL-C靶目标是一个ＲCT的推论，从未被直接证实。

临床试验的证据显示，使用他汀类药而非治疗达靶目标能降低风险。

因为他汀类药除了降低LDL-C外，也通过其多效性发挥作用。

他汀类药治疗获益基于患者的基线风险和他汀类药治疗降低风险的程度，无论基线LDL水平是多少，他汀类药治疗都有效。

因此，没必要治疗高胆固醇水平，在任何胆固醇水平，他汀类药治疗都可降低风险。

另外，LDL水平几乎不能估测心血管风险，尤其与非HDL-C或总胆固醇/HDL比值相比。

在某一LDL-C水平，如果存在小而密LDL-C（如糖尿病），此时往往含更多致病颗粒，测量胆固醇颗粒数（如APOB）而非胆固醇含量更可靠［10］，仅检测胆固醇，风险会被低估。

因此不能止于LDL-C，尤其在高危的患者。

高危而LDL-C不高的患者会减少治疗，而低危LDL-C高者会过度治疗。

总之，根据循证，基于风险评估的大剂量他汀类药“量身定制法”（tailored treatment approach）或个体化法（individualized or personalized）较治疗达到设定目标的方法（treat-to-target approach）可在治疗更少患者的同时，预防更多的ASCVD事件，挽救更多的生命。

参考文献
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研究方向：医院药学。

E-mail：lpwating@163．com
#通信作者：主任药师。

研究方向：医院药学和药事管理。

E-mail：meidanpumch@163．com
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（收稿日期：2014-01-20）
他汀类药对血糖的影响
李鹏*，梅丹#（中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院，北京100730）中图分类号Ｒ972+．6文献标志码B文章编号1672－2124（2014）02－0102－02
《国家食品药品监管总局办公厅关于修订他汀类药品说明书的通知》（食药监办药化管［2013］90号）中说明［1］，为保障公众用药安全，根据国家食品药品监督管理总局监测评价结果，决定对他汀类药品说明书【不良反应】、【药物相互作用】项进行修订，在【不良反应】项下适当位置增加的内容中第一条是：他汀类药品的上市后监测中有高血糖反应、糖耐量异常、糖化血红蛋白水平升高、新发糖尿病、血糖控制恶化的报告，部分他汀类药品亦有低血糖反应的报告。

而在这之前，美国、加拿大、欧盟等已经陆续在他汀类药品说明书中增加了有关血糖水平升高和糖尿病风险增加的新的警示内容，其中包括如何识别高风险患者的信息。

他汀类药是近30年研制开发的3羟基-3甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，常用的可分为3代，第1代他汀类药是用发酵的方法从真菌中分离出来的，包括1987年经美国食品药品管理局（FDA）批准上市的洛伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀，辛伐他汀是洛伐他汀的甲基化衍化物；第2代他汀类药为人工合成的消旋体，有氟伐他汀；第3代他汀类药为人工合成的对映体，包括阿托伐他汀、瑞舒伐他汀以及匹伐他汀。

还可根据构型分类，亲水性他汀类药包括普伐他汀和瑞舒伐他汀，亲脂性他汀类药包括阿托伐他汀、洛伐他汀和辛伐他汀。

他汀类药在降脂同时还有许多其他功能如抗炎、保护血管内皮、稳定动脉粥样硬化斑块、抗心律失常、治疗心力衰竭等作用而被广泛作为心脑血管疾病及糖尿病的二线用药。

但近年来越来越多文献报道：不同他汀类药及其不同剂量可能增加糖尿病风险，因此本文通过近10年来对他汀类药与血糖改变的相关性的临床试验结果进行分析讨论。

1临床试验荟萃分析
Ｒajpathak等［2］在2009年进行了荟萃分析，纳入WOSCOPS、ASCOT-LLA、JUPITEＲ、HPS、LIPID、COＲONA等6项试验，共57593例病例。

在最初的分析中，作者剔除了WOSCOPS试验，他们计算出服用他汀类药的试验组新发糖尿病的发病率比安慰剂组高13%。

在加上WOSCOPS试验时，发病风险相对增加较少，为6%。

Sattar等［3］在2010年发表了一个更大的荟萃分析，纳入了1994—2009年包括91140病例共13个主要的他汀类药试验，每次试验有＞1000例患者参加并有1年以上的随访。

新发糖尿病定义为医师报告的新发糖尿病、新增加糖尿病治疗药物、或空腹血糖＞7mmol/L（126mg/dl）。

结果，2226例服用他汀类药组患者新发糖尿病（占4.89%），2052例安慰剂组患者新发糖尿病（占4.5%）。

13项试验中，试验组新发糖尿病比安慰剂组新发糖尿病的比例增加幅度各不相同，只发现JUPITEＲ试验（17802例）和PＲOSPEＲ试验（5023例）的增加幅度较大（分别为26%和32%）。

其他11项中，4项试验组新发糖尿病比例降低但幅度不大，而其他7项试验组新发糖尿病比例增加但幅度不大。

在这项荟萃分析中，没有发现亲脂性他汀类药（新发糖尿病比安慰剂组增加10%）和亲水性他汀类药（新发糖尿病比安慰剂组增加8%）之间有着明显的区别。

在对使用不同种类他汀类药的分析中，使用瑞舒伐他汀的试验结果新发糖尿病的发病风险较高（OＲ=1.18），统计学意义显著；阿托伐他汀试验的OＲ为1.14，辛伐他汀试验的OＲ为1.11；而普伐
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