雷诺嗪对缺血心肌的保护作用及其研究进展
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+ 中图分类号：972 ． 3
文献标识码：A
效抑制晚钠内流， 进而缓解心肌缺血， 改善心脏舒缩功能和遏止相关心律失常的发生 ， 临床研究表明雷诺嗪可提高运动耐量 ， 减少 心绞痛发作次数， 减少硝酸甘油用量。雷诺嗪尚有抗心律失常和改善心脏收缩及舒张功能的作用 。 关键词： Abstract： 雷诺嗪；缺血性心脏病；晚钠电流 Ranolazine is a new cardiovascular drug whose mechanism is related to the inhibition of late Na + current in cardiac myo-
［5 ， 6 ］ ， 期） 。近年来， 有研究表明 心肌细胞膜晚钠通道 与心血管疾病， 尤其与缺血性心脏病及其相关疾病状
3 3． 1
雷诺嗪的临床应用和基础实验 治疗冠心病
2+
Ca 通道阻滞剂和硝酸盐的 尽管 β 受体阻滞剂、 联合应用是有效的， 但许多病人都会出现低血压和心 动过缓等不良反应。雷诺嗪是一种新型的抗心绞痛药 + 物， 它可通过阻止心肌细胞内 Na 依赖的钙超载来减
雷诺嗪， 是美国 CVTheraPeutics 公司开发的一种 新型的抗心绞痛药物， 商品名 Ranexa。 作为一种有效 的抗缺血药物， 雷诺嗪能够抑制晚钠通道， 防止心肌缺 ， 血引起的钠超载和钙超载 并有效改善心肌缺血导致 的心功能和能量代谢障碍， 在临床使用中并不会引起 心绞痛和心肌梗死患者的心率和血压的波动 ， 有着独 特的保护缺血心肌的特性。现就雷诺嗪对缺血心肌的 保护和研究进展做一综述。
+ 2+ 过高， 进而通过激活 Na / Ca 交换反向转运途径致使 细胞内钙超载。
缺血、 心力衰竭和某些毒素和药物都能延迟钠通 + 道的失活， 造成晚钠通道开放， 使细胞内的 Na 大量积
+ 2+ 累， 通过 Na / Ca 交换， 引发钙超载， 导致动作电位延 ［8 ］ 诱导早期后除极舒张异常 。 雷诺嗪能够缩短心 长，
WANG Guotao1 ，YANG Ping2
（ 1 ． Department of Cardiology， The Fourth Hospital of Daqing， Daqing 163712 ， Heilongjiang， China； 2 ． ChinaJapan Union Hospital of Jilin University，Changchun 130031 ， Jilin，China） 3934 （ 2011 ） 03043805 文章编号：1004DOI：10． 3969 / j． issn． 10043934． 2011． 03． 040 摘要： 雷诺嗪是一个新型的心血管治疗药物 ， 其作用机制同其抑制心肌细胞动作电位中的晚期钠离子流有关 。 雷诺嗪能有
室动作电位， 减少心力衰竭犬心肌动作电位持续时间 的离散度。雷诺嗪可抑制或减少导致心律失常的早期
［9 ］ 后除极和心室复极的不均一性， 并呈浓度依赖性 。 离体再灌注肌的动物模型中， 雷诺嗪能够终止由晚钠
H 引起的多形性室性心 通道增强剂海葵毒素 （ ATX ） 2+ 减少 ATXⅡ 引起的舒张期细胞内 CFra Baidu bibliotek 浓度 动过速，
［12 ］ 少缺血带来的损伤， 而不发生血流动力学改变 。 3． 1． 1 治疗心绞痛： 心绞痛是由于冠状动脉供血不
0806 收稿日期： 2010-
雷诺嗪对缺血心肌的保护作用及其研究进展
1 2
*
王国涛 综述 杨 萍 审校 （ 1． 黑龙江省大庆市第四医院， 黑龙江 大庆 163712 ； 2． 吉林大学中日联谊医院，吉林 长春 130031 ）
Ranolazine ’ s Protective Effect on Ischemic Myocardium
cytes． Ranolazine reduces late sodium，thus decreasing sodium entry into ischemic myocardial cells，and subsequently improves myocardial ischemia，cardiac diastolic function and tends to prevent related cardiac arrhythmias． Clinical studies have shown that ranolazine could increase exercise tolerance，decrease anginal attacks，and nitroglycerin consumption． Ranolazine also has antiarrhythmic effects and may improve cardiac systolic and diastolic function． Key words： ranolazine； ischaemic heart disease； late sodium current
［1 ］
+ K+2Cl -共同转运体， 肌细胞膜上存在 Na 可以同时 + + 转运一个 Na ， 一个 K 和两个 Cl ， 其方向取决于出入 由于心肌细胞 细胞的化学梯度效应。 心肌缺血初期，
的极化状态和 Na 浓度差的存在， 该转运体向细胞内 + ［7 ］ 方向运行， 可使细胞内的 Na 浓度升高 。 而晚钠通
2+ 的增加， 减少缺血时再灌注期细胞内 Ca 堆积， 促进 ［10 ， 11 ］ 。 左室功能的恢复
钠通道进入细胞内， 产生快速去极化或者动作电位的 峰值部分。钠通道的开放非常短暂， 并且开放后迅速 失活， 并于平台期关闭。 然而， 在典型的钠通道关闭 后， 有一小部分钠通道开放后没有完全失活 ， 并将持续 整个平台期。这些钠通道的延迟开放使得一部分钠离 子即所指的晚钠离子流进入细胞内 （ 此 时 处 于 收 缩
2006 ， 34 （ 7 ） ： 659． 中华心血管病杂志， ［ 23］ Issenberg HJ． Transcatheter coil closure of a congenital coronary arterial fistula ［J］． Am Heart J， 1990 ， 120 ： 14411443． ［ 24］ 周爱卿， 高 伟，王荣发， 等． 经导管法堵塞治疗先天性冠状动脉疾病 ［J］． 中华儿科杂志， 1996 ， 34 ： 243245． ［ 25］ Sadiq M，Wilkinson JL，Qureshi SA． Successful occlusion of a coronary arteriovenous fistula using an Amplatzer duct occluder ［J］． Cardiol Young，2001 ， 11 ： 8487． ［ 26］ Thomson L，Webster M，Wilson N． Transcatheter closure of a large coronary artery fistula with the Amplatzer duct occluder ［J］． Catheter Cardiovasc Interv， 1999 ， 48 ： 188190．
+ + K+ATP 使得 Na 道的增加引起细胞内 Na 的增多， 酶激活， 使 ATP 在缺血期大量消耗， 加重心肌线粒体
+
ATP 水解增加， 的负担， 线粒体功能障碍， 生成减少， 如 不及时纠正将导致细胞损伤和死亡， 表现为心肌舒张 和收缩功能异常。当心肌处于缺血， 心肌细胞钠通道 + 形成晚钠通道， 造成细胞内 Na 浓度 便不能完全失活，
· 438·
心血管病学进展 2011 年 5 月第 32 卷第 3 期
Adv Cardiovasc Dis， May 2011 ， Vol． 32 ， No． 3
results of surgical correction ［J］． Ann Thorac Surg， 2001 ， 71 ： 190195． ［ 17］ 徐志伟． 小儿心脏手术学［M］． 北京： 人民军医出版社， 2006． 2224． ［ 18］ 刘 瑜， 孙成超． 先天性冠状动脉瘘的诊断及外科治疗［J］． 中国医师进修 2008 ， 31 （ 12 ） ： 4546． 杂志， ［ 19］ Behera SK，Danon S，Levi DS，et al． Transcatheter closure of coronary artery fistulae using the Amplatzer duct occluder ［J］． Catheter Cardiovasc Interv， 2006 ， 68 （ 2 ） ： 242248． ［ 20］ Armsby LR，Keane JF，Sherwood MC，et al． Management of coronary artery fistulae． Patient selection and results of transcatheter closure ［J］． J Am Coll Cardiol， 2002 ， 39 （ 6 ） ： 10261032． ［ 21］ 张陈匀， 蔡运昌， 杨天和， 等． 经皮腔内射频闭塞术治疗冠状动脉瘘一例 ［J］． 中华心血管病杂志， 2004 ， 32 （ 10 ） ： 936937． ［ 22］ 吕树铮，赵福海，金泽宁，等． 三支冠状动脉肺动脉瘘成功栓塞一例［J］．
Adv Cardiovasc Dis， May 2011 ， Vol． 32 ， No． 3
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， 从肾中排泄。雷诺嗪治疗心绞痛的有效浓度范 围为 2 ～ 6 umol / L， 口服生物利用度为 35% ～ 50% ， 血 化 浆蛋白结合率约为 61% ～ 64% 。 2 雷诺嗪保护缺血心肌的作用机制 2． 1 部分脂肪酸氧化酶抑制剂 正常心脏主要是由脂肪酸氧化来提供能量 ， 其余 部分由葡萄糖和乳酸氧化供给。 缺血时和缺血后， 循 环中的脂肪酸升高， 引起脂肪酸氧化的增加， 降低葡萄 增加葡萄糖氧化， 帮 糖氧化。雷诺嗪抑制脂肪酸氧化， 助维持缺血期的心功能， 并最小程度的影响血压和心 ［2 ］ 率， 从而改善心脏的工作效能 。 Maclnnes 等［3］发现雷诺嗪抑制 β 氧化是呈剂量 依赖性的， 浓度要远大于临床治疗剂量的 10 ～ 20 倍。 此外， 他们发现雷诺嗪改善缺血后心功能并非由于抑 KAT ） ， 酮酞辅酶 A 硫解酶 （ LC3仍 制了线粒体长链 3须进一步 的 研 究 来 确 定 雷 诺 嗪 抗 缺 血 的 作 用 位 点 。 Wang 等［4］用 10 μM·L -1 雷诺嗪对离体大鼠心脏进行 灌注后发现， 脂肪酸和碳水化合物代谢并未受到影响 ， 却明显改善了缺血再灌注后左室功能。 他们认为， 药 理学相关浓度的雷诺嗪对缺血的保护作用并不是由于 抑制了脂肪酸氧化。 2． 2 抑制晚钠通道， 减少钙超载 心肌动作电位发生时， 钠离子经由心肌细胞膜的
1
药代动力学
雷诺嗪用于单一和辅助治疗晚性心绞痛， 其化学 （ ） N（ 2 ， 6） 4［ 23（ 2名为 士 二甲基苯基 羟基 甲氧 1苯氧基） 丙基］ 哌嗪乙酰胺， 属于哌嗪类衍生物。 雷 诺嗪主要作用于细胞线粒体， 而不作用于全身， 因此可 显著改善患者的运动耐量。现临床使用的为雷诺嗪缓 释剂， 因其延长吸收时间， 故其半衰期明显延长至 7 h 左右， 雷 诺 嗪 主 要 在 肝 脏 经 CYP3A4 酶 进 行 生 物 转
*
基金项目：吉林省科技厅资助项目 （ 200905163 ） ） 男， 作者简介：王国涛（ 1971医学博士， 副主任医师， 主要从事心力衰竭及冠状动脉介入治疗研究 。 电话： 13946984969 。 邮箱： iceboy8899@ sina． com
心血管病学进展 2011 年 5 月第 32 卷第 3 期
文献标识码：A
效抑制晚钠内流， 进而缓解心肌缺血， 改善心脏舒缩功能和遏止相关心律失常的发生 ， 临床研究表明雷诺嗪可提高运动耐量 ， 减少 心绞痛发作次数， 减少硝酸甘油用量。雷诺嗪尚有抗心律失常和改善心脏收缩及舒张功能的作用 。 关键词： Abstract： 雷诺嗪；缺血性心脏病；晚钠电流 Ranolazine is a new cardiovascular drug whose mechanism is related to the inhibition of late Na + current in cardiac myo-
［5 ， 6 ］ ， 期） 。近年来， 有研究表明 心肌细胞膜晚钠通道 与心血管疾病， 尤其与缺血性心脏病及其相关疾病状
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雷诺嗪的临床应用和基础实验 治疗冠心病
2+
Ca 通道阻滞剂和硝酸盐的 尽管 β 受体阻滞剂、 联合应用是有效的， 但许多病人都会出现低血压和心 动过缓等不良反应。雷诺嗪是一种新型的抗心绞痛药 + 物， 它可通过阻止心肌细胞内 Na 依赖的钙超载来减
雷诺嗪， 是美国 CVTheraPeutics 公司开发的一种 新型的抗心绞痛药物， 商品名 Ranexa。 作为一种有效 的抗缺血药物， 雷诺嗪能够抑制晚钠通道， 防止心肌缺 ， 血引起的钠超载和钙超载 并有效改善心肌缺血导致 的心功能和能量代谢障碍， 在临床使用中并不会引起 心绞痛和心肌梗死患者的心率和血压的波动 ， 有着独 特的保护缺血心肌的特性。现就雷诺嗪对缺血心肌的 保护和研究进展做一综述。
+ 2+ 过高， 进而通过激活 Na / Ca 交换反向转运途径致使 细胞内钙超载。
缺血、 心力衰竭和某些毒素和药物都能延迟钠通 + 道的失活， 造成晚钠通道开放， 使细胞内的 Na 大量积
+ 2+ 累， 通过 Na / Ca 交换， 引发钙超载， 导致动作电位延 ［8 ］ 诱导早期后除极舒张异常 。 雷诺嗪能够缩短心 长，
WANG Guotao1 ，YANG Ping2
（ 1 ． Department of Cardiology， The Fourth Hospital of Daqing， Daqing 163712 ， Heilongjiang， China； 2 ． ChinaJapan Union Hospital of Jilin University，Changchun 130031 ， Jilin，China） 3934 （ 2011 ） 03043805 文章编号：1004DOI：10． 3969 / j． issn． 10043934． 2011． 03． 040 摘要： 雷诺嗪是一个新型的心血管治疗药物 ， 其作用机制同其抑制心肌细胞动作电位中的晚期钠离子流有关 。 雷诺嗪能有
室动作电位， 减少心力衰竭犬心肌动作电位持续时间 的离散度。雷诺嗪可抑制或减少导致心律失常的早期
［9 ］ 后除极和心室复极的不均一性， 并呈浓度依赖性 。 离体再灌注肌的动物模型中， 雷诺嗪能够终止由晚钠
H 引起的多形性室性心 通道增强剂海葵毒素 （ ATX ） 2+ 减少 ATXⅡ 引起的舒张期细胞内 CFra Baidu bibliotek 浓度 动过速，
［12 ］ 少缺血带来的损伤， 而不发生血流动力学改变 。 3． 1． 1 治疗心绞痛： 心绞痛是由于冠状动脉供血不
0806 收稿日期： 2010-
雷诺嗪对缺血心肌的保护作用及其研究进展
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王国涛 综述 杨 萍 审校 （ 1． 黑龙江省大庆市第四医院， 黑龙江 大庆 163712 ； 2． 吉林大学中日联谊医院，吉林 长春 130031 ）
Ranolazine ’ s Protective Effect on Ischemic Myocardium
cytes． Ranolazine reduces late sodium，thus decreasing sodium entry into ischemic myocardial cells，and subsequently improves myocardial ischemia，cardiac diastolic function and tends to prevent related cardiac arrhythmias． Clinical studies have shown that ranolazine could increase exercise tolerance，decrease anginal attacks，and nitroglycerin consumption． Ranolazine also has antiarrhythmic effects and may improve cardiac systolic and diastolic function． Key words： ranolazine； ischaemic heart disease； late sodium current
［1 ］
+ K+2Cl -共同转运体， 肌细胞膜上存在 Na 可以同时 + + 转运一个 Na ， 一个 K 和两个 Cl ， 其方向取决于出入 由于心肌细胞 细胞的化学梯度效应。 心肌缺血初期，
的极化状态和 Na 浓度差的存在， 该转运体向细胞内 + ［7 ］ 方向运行， 可使细胞内的 Na 浓度升高 。 而晚钠通
2+ 的增加， 减少缺血时再灌注期细胞内 Ca 堆积， 促进 ［10 ， 11 ］ 。 左室功能的恢复
钠通道进入细胞内， 产生快速去极化或者动作电位的 峰值部分。钠通道的开放非常短暂， 并且开放后迅速 失活， 并于平台期关闭。 然而， 在典型的钠通道关闭 后， 有一小部分钠通道开放后没有完全失活 ， 并将持续 整个平台期。这些钠通道的延迟开放使得一部分钠离 子即所指的晚钠离子流进入细胞内 （ 此 时 处 于 收 缩
2006 ， 34 （ 7 ） ： 659． 中华心血管病杂志， ［ 23］ Issenberg HJ． Transcatheter coil closure of a congenital coronary arterial fistula ［J］． Am Heart J， 1990 ， 120 ： 14411443． ［ 24］ 周爱卿， 高 伟，王荣发， 等． 经导管法堵塞治疗先天性冠状动脉疾病 ［J］． 中华儿科杂志， 1996 ， 34 ： 243245． ［ 25］ Sadiq M，Wilkinson JL，Qureshi SA． Successful occlusion of a coronary arteriovenous fistula using an Amplatzer duct occluder ［J］． Cardiol Young，2001 ， 11 ： 8487． ［ 26］ Thomson L，Webster M，Wilson N． Transcatheter closure of a large coronary artery fistula with the Amplatzer duct occluder ［J］． Catheter Cardiovasc Interv， 1999 ， 48 ： 188190．
+ + K+ATP 使得 Na 道的增加引起细胞内 Na 的增多， 酶激活， 使 ATP 在缺血期大量消耗， 加重心肌线粒体
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ATP 水解增加， 的负担， 线粒体功能障碍， 生成减少， 如 不及时纠正将导致细胞损伤和死亡， 表现为心肌舒张 和收缩功能异常。当心肌处于缺血， 心肌细胞钠通道 + 形成晚钠通道， 造成细胞内 Na 浓度 便不能完全失活，
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心血管病学进展 2011 年 5 月第 32 卷第 3 期
Adv Cardiovasc Dis， May 2011 ， Vol． 32 ， No． 3
results of surgical correction ［J］． Ann Thorac Surg， 2001 ， 71 ： 190195． ［ 17］ 徐志伟． 小儿心脏手术学［M］． 北京： 人民军医出版社， 2006． 2224． ［ 18］ 刘 瑜， 孙成超． 先天性冠状动脉瘘的诊断及外科治疗［J］． 中国医师进修 2008 ， 31 （ 12 ） ： 4546． 杂志， ［ 19］ Behera SK，Danon S，Levi DS，et al． Transcatheter closure of coronary artery fistulae using the Amplatzer duct occluder ［J］． Catheter Cardiovasc Interv， 2006 ， 68 （ 2 ） ： 242248． ［ 20］ Armsby LR，Keane JF，Sherwood MC，et al． Management of coronary artery fistulae． Patient selection and results of transcatheter closure ［J］． J Am Coll Cardiol， 2002 ， 39 （ 6 ） ： 10261032． ［ 21］ 张陈匀， 蔡运昌， 杨天和， 等． 经皮腔内射频闭塞术治疗冠状动脉瘘一例 ［J］． 中华心血管病杂志， 2004 ， 32 （ 10 ） ： 936937． ［ 22］ 吕树铮，赵福海，金泽宁，等． 三支冠状动脉肺动脉瘘成功栓塞一例［J］．
Adv Cardiovasc Dis， May 2011 ， Vol． 32 ， No． 3
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药代动力学
雷诺嗪用于单一和辅助治疗晚性心绞痛， 其化学 （ ） N（ 2 ， 6） 4［ 23（ 2名为 士 二甲基苯基 羟基 甲氧 1苯氧基） 丙基］ 哌嗪乙酰胺， 属于哌嗪类衍生物。 雷 诺嗪主要作用于细胞线粒体， 而不作用于全身， 因此可 显著改善患者的运动耐量。现临床使用的为雷诺嗪缓 释剂， 因其延长吸收时间， 故其半衰期明显延长至 7 h 左右， 雷 诺 嗪 主 要 在 肝 脏 经 CYP3A4 酶 进 行 生 物 转
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基金项目：吉林省科技厅资助项目 （ 200905163 ） ） 男， 作者简介：王国涛（ 1971医学博士， 副主任医师， 主要从事心力衰竭及冠状动脉介入治疗研究 。 电话： 13946984969 。 邮箱： iceboy8899@ sina． com
心血管病学进展 2011 年 5 月第 32 卷第 3 期