雷诺嗪合成工艺
新型抗心绞痛药雷诺嗪的合成分析
新型抗心绞痛药雷诺嗪的合成分析摘要：雷诺嗪是一种新型的抗心绞痛药物，可以通过对心肌能量的代谢进行改善为细胞水平方面起到心肌保护的作用，而且它对血流动力学、血压以及心率都不会造成不良的影响，在临床上有很好地应用前景。
但是它也有一些不良的反应前景，例如头痛、恶心和便秘等。
关键词：抗心绞痛药；雷诺嗪；合成分析引言雷诺嗪是一种用于治疗慢性心绞痛的药物，是一种通过改变脂肪酸和葡萄糖的代谢的抑制脂肪酸部分氧化的抑制剂。
它的化学名为[（士）N-（2，6-二甲基苯基）-4-〔2-经基-3-（2-甲氧基苯氧基）-丙基〕-1-哌嗪-乙酞胺]。
化学式如下图1。
图1 雷诺嗪的化学式它在临床上与其他药物连用或者单独使用都可以安全有效地对慢性心绞痛、充血性心脏病等疾病进行治疗，并且具有不改变血压和心率、不引起血液动力学变化等优点，并且是唯一一种具有这些优点的抗心绞痛的药物[1]。
它的作用机制就是改变对钙离子的吸收，对线粒体内脂肪酸的氧化起到抑制作用，降低细胞对氧的需求（不影响细胞功能），使氧的代谢得到改善，减少释放心脏心肌蛋白以及心肌梗死的面积，起到缓解心绞痛的效果。
1.雷诺嗪的合成方法对于雷诺嗪的合成方法主要有2个：一个是把2，6-二甲基苯胺作为起始的原料，通过酰化反应、缩合发应、环加成和成盐这4步反应过程来合成雷诺嗪。
如下图2。
图2 雷诺嗪合成法1另一个方法就是直接以哌嗪作为原料，经过缩合反应、环加成反应和成盐这几个步骤，最终得到产品雷诺嗪。
过程如下图3。
图3 雷诺嗪合成法2方法1的反应步骤比较长，而且它的总收率比较低，是不适用于工业化生产的，它的优点就是可以不用使用大量地哌嗪。
所以我们选择方法2进行合成分析。
2.实验2.1仪器设备用X4型熔点仪对熔点进行测定，C18硅烷键和硅胶填充柱（250mm×4.5mm，5um），1964B型ESI-MS质谱仪（美国安捷伦），ZF-6型三用紫外线分析仪，其他试剂为分析纯。
雷诺嗪合成药物的制备
公司目前主营产品包括阿达帕林、氨曲 南、那氟沙星，曲司氯铵，普卢利沙星，消 旋卡多曲，罗沙替丁，以及盐酸去甲托品醇、 盐酸去甲托品酮等托品类中间体等几十种医 药原料药，中间体等新产品。此外，公司还 协助国内医药化工企业开拓国际市场，提供 产品代理和技术服务。热忱欢迎国内外客户 携手合作，共同发展。业务范围：1.自主开 发、生产和销售医药原料和中间体。2.定制 开发和生产医药原料和中间体。3.为跨国公 司和中小企业开展在中国的采购业务。4.提 供医药原料和中间体的资讯和技术服务。
上述文献路线基本上概括了雷诺嗪的合成方法， 其中路线（2）具有较大的优势，但缺点是哌嗪没有保 护，易生成对称二取代产物，使原料的消耗量增大， 成本升高。为此本合成参考合成路线二，设计了如下 合成路线，并对合成工艺进行了系统优化。 本合成路线在合成单取代哌嗪（5）时，采用哌嗪 二盐酸盐与等摩尔哌嗪反应生成的哌嗪单盐前的抗心绞痛药物联合使用 可以显著减少心绞痛的发作次数，而且对患 者的血压只有轻微的影响，可能成为现有抗 心绞痛治疗药物的重要补充。这项试验结果 在2001年11月美国阿纳海姆召开的美国心 脏病学会科学会议上公布。现在该药物正等 待FDA的批准，如果获批，将成为近20年来 第一个新类型的抗心绞痛药物。
2000年12月，CV Therapeutics公司宣布开始 一项治疗NYHA III或IV级充血性心力衰竭的II 期临 床试验。雷诺嗪的作用机制被认为是通过将能量代 谢由脂肪酸氧化转为葡萄糖氧化而改善心肌代谢。 雷诺嗪还有一种缓释剂型，CV Therapeutics公司正 在与Catalytica制药公司进行谈判生产该剂型并进行 临床试验。1995年12月，桔生制药公司与罗氏制药 公司签定了合作协议，桔生公司拥有在亚洲（包括 日本）开发和上市该药物的独家权利。在1996年4 月，CV Therapeutics从罗氏公司手中购买了雷诺嗪 在北美和欧洲的开发和上市权。1999年5月，CV Therapeutics公司与Innovex（Quintiles）公司签定 了合作协议，共同完成雷诺嗪在美国的商业化经营。
雷诺嗪合成演示
N N CH 2CHCH 2O OH
MeO
逆合成分析法： 逆合成分析法：
NH COCH 2
N N
OH CH 2CHCH 2 O
合成子：
NH
-
等价试剂：
NH2
+
COCH2 +
N
ClCOCH2Cl
H N
-
N
-
N H
+ CH2CHCH2 +
OH
MeO
ClCH2CHCH2
O
MeO HO
-O
合 成 路 线 图
以2，6-二甲基苯胺为 原料，经与氯乙酰氯反 应生成N-苯基氯乙酰胺 （1），后者与哌嗪经N单烃化反应生成[(2,6一 二甲基苯基)氨甲酰甲基】 哌嗪（2），再用愈创木 酚(邻甲氧基苯酚)与环氧 氯丙烷反应生成1-(2-甲 氧基苯氧基)-2，3-环氧 丙烷（3），最后2与3进 行环加成反应制得雷诺 嗪
化学名： ± 二甲基苯基） 羟基-3-（ 甲氧苯 化学名：(±)-N- （2，6-二甲基苯基）-4-[2-羟基 （2-甲氧苯 ， 二甲基苯基 羟基
氧基）丙基 氧基）丙基]-1-哌嗪乙酰胺 哌嗪乙酰胺
分子式： 分子式：C24H33N3O4
由美国Syntex公司研制的脂肪酸氧化酶抑制剂类抗心绞 公司研制的脂肪酸氧化酶抑制剂类抗心绞 由美国 痛药物 ，雷诺嗪药理作用是通过抑制脂肪酸的氧化来提高葡 萄糖的氧化率，从而优化心肌能量代谢作用降低心脏能耗， 萄糖的氧化率，从而优化心肌能量代谢作用降低心脏能耗， 临床应用主要有抗心绞痛、抗心力衰竭、 临床应用主要有抗心绞痛、抗心力衰竭、抗心律失常和心肌 保护。 保护。 MeO
C lC O C H 2 C l
新型抗心绞痛药物雷诺嗪的合成工艺改进
中国 药 科 大 学 药 化 实验 室 ， 南京 ２ ０ ０ １０ ９
摘ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
要 目的 ： 对抗心绞痛 药雷诺嗪现有合成工 艺进 行改进 。方法 ： ２ ６二 甲基苯胺 为起始原料 ， 以 ，． 经过酰化 、 缩合 、
环加 成、 成盐等 ４步反应合成产品 雷诺嗪 。结果 ： 品总收率 为 ５ ． ％ ， 产 １９ 其化学 结构 经’ ＭＲ、 Ｓ Ｉ ＨＮ Ｍ 、Ｒ确证 ， Ｐ Ｃ法检 测 ＨＬ
［ 廖经武 ， ４］ 宋跃 明 ．大剂量维生 素 ｃ与小剂量 甲基 强的松龙联 合治疗大鼠急性脊 髓损 伤初 步研究 ［ ］ Ｊ ．中国脊柱 脊髓 杂
志 ，０ ４ １ ５ ：８ ２ ０ ，４（ ） ２ ７—２９ ８．
［ 胥 少 汀 ．脊 髓 损 伤 ［ ］ ５］ Ｊ ．中 华 骨 科 杂 志 ，９ ７ １ （ ） ３ ０— １９ ，７ ５ ：４
ｎ ａ ｏ ｈ ｅａ ｉｎ ｈ ｐ ｍｏ ｇｔ ｅ ｓ ｖ ｒ ｙ ｏ ｔ ［ Ｆ ｈｉｇ ３］ ｅ ｌ ｓ ＭＧ，Ｔ ｔ ｒＣＨ．Ｔ ｅ ｒ ｌｔｏ ｓ ｉ ｓａ ｎ ｈ ｅ ｅ ｉ ｆ
ｊｒ［ ］ ｐｎ ，１９ ，９（Ｏ ：３ １ ３９ ｕ Ｊ ．ｓｉｅ ９ ４ １ ２ ）２ ２ —２ ２ ． ｙ
ｔ ｎ ｆｒ ｎ ｒｗｔ ａ ｔｒ ｌ ｃ ｉａｉ ｎ ｉ ｃ ｔ ｐ ｎ ｌｃ ｒ ｎ ｒ ｓｏｍｉ ｇ ｇ ｏ ｈ ｆ ｃｏ 一 ｏ ａ ｚ ｔ ｎ ａ ｕ ｅ ｓ ｉ ａ ｏｄ ｉ ａ ｌ ｏ
达 和意 义 ［ ］ 国， 康 复 杂 志 ，０２ ６ ２ ） ３５ ３５ ． Ｊ ．中 临床 ２０ ，（０ ：０ ２— ０３
Ｄ ｐ ｒ ｅｔｆＭｅｉｎ ｌ ｈｍｉｒ ， ｈｎ ｈ ｒ ｃｕｉ ｌ ｎ ｅｓｙ Ｎ ｎ ０ ９ ｈ ｉ ｅａｔ ｎ ｏ ｄｃ ａ ｅ ｓ ｙ Ｃ ｉａＰ ａｍａｅｔ ａ Ｕ ｉ ｒｔ， ａ ｇ２ ０ ，Ｃ ｎ ｍ ｉ Ｃ ｔ ｃ ｖ ｉ １ ０ ａ
一种雷诺嗪合成方法
一种雷诺嗪合成方法
嘿，朋友们！今天我要给你们讲讲一种超厉害的雷诺嗪合成方法！
你知道吗，就像搭积木一样，合成雷诺嗪也是一步一步来的。
比如说，第一步就像是给房子打下坚实的地基，这可是至关重要的一步啊！
然后呢，中间的过程就如同精心雕琢一件艺术品，要小心翼翼又充满热情。
哎呀呀，要是稍微出点差错，那不就前功尽弃了嘛！比如温度没控制好，这可就糟糕啦！
但当一切都准确无误地进行着，那种感觉，哇，简直太棒啦！就好像终于看到自己努力建成的大厦屹立在眼前！
到最后成功合成出雷诺嗪，那可真的是让人兴奋不已啊！这真的是一种神奇又有趣的过程！
我的观点结论就是：这种雷诺嗪合成方法有着独特的魅力和挑战，让人在探索中充满期待和惊喜！。
抗心绞痛药雷诺嗪的合成
抗心绞痛药雷诺嗪的合成
宗在伟;杜有国
【期刊名称】《化工时刊》
【年(卷),期】2008(22)9
【摘要】以2,6-二甲苯胺与氯乙酰氯反应制得酰胺,再与无水哌嗪缩合得到N-(2,6-二甲苯基)-2-(1-哌嗪基)乙酰胺,其与由邻甲氧基苯酚和环氧氯丙烷反应得到的2-(2-甲氧苯氧基甲基)环氧乙烷反应.通过酰化、缩合、环加成、成盐等4步反应合成产品雷诺嗉.
【总页数】3页(P30-32)
【作者】宗在伟;杜有国
【作者单位】南京海光应用化学研究所,江苏,南京,210009;南京海光应用化学研究所,江苏,南京,210009
【正文语种】中文
【中图分类】TQ46
【相关文献】
1.抗心绞痛药雷诺嗪的研究进展 [J], 陈頔;傅得兴;孙春华
2.新型抗心绞痛药雷诺嗪的合成研究 [J], 李树春;黄河清;李中军
3.高效液相色谱法测定抗心绞痛新药雷诺嗪的含量 [J], 刘爱芹;邢来全;于胜海
4.抗心绞痛新药雷诺嗪的合成 [J], 王立升;冯小雨;朱红元
5.FDA批准CV Therapeutics公司雷诺嗪缓释片作为一线抗心绞痛用药 [J],
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雷诺嗪合成工艺
雷诺嗪合成工艺
工艺路线：
中间体Ⅰ的合成
NH 2CH 3
CH 3ClCH 2COCl
NHCOCH 2Cl CH 3
CH 3
NH CH 3
CH 3N
NH
O +
HN
NH
中间体Ⅱ的合成
OH
OCH 3
O
ClH 2C
O OCH 3
H 2C
O
+
雷诺嗪的合成
NH CH 3
CH 3N
N
O
OCH 3
O +
O OCH 3
H 2C O
NH CH 3
CH 3N
NH
O
1.1 N-(2,6-二甲基苯基)-2-氯-乙酰胺(2)的合成 在3L 圆底烧瓶中，投入2，6．二甲基苯胺(182g ，)，甲苯(35 mL)，三乙胺(186g ，)，二氯甲烷(1.9L)，冰浴冷至0℃以下后搅拌15min ，缓慢滴加氯乙酰氯(167g ，)，控温℃，滴毕，室温反应反应2 h ，用2N 的HCl200mL ×2洗涤，分出有机层，无水硫酸镁干燥，浓缩至干，残余物用环己烷精制
的250g类白色固体，mp146-148℃。
1.2 N-(2,6-二甲基苯基)-1-哌嗪乙酰胺(3)的合成
在1000 mL圆底烧瓶中加入哌嗪二盐酸盐(52．5 g，0．33 too1)，哌嗪(25．8 g，0．30 too1)，无水乙醇(500 mL)，回流温度下反应约1 h，将化合物(2)(49．3 g，0．25 too1)分批加入，反应3—4 h，TLC检测反应进程．反应完全后，冷却，滤出白色固体(哌嗪二盐酸盐，回收利用)．母液浓缩后加少量水溶解，冰浴下用氢氧化钠水溶液调节溶液pH值，使pH>10．用二氯甲烷(200 mL×4次)萃取，萃取液用少量水洗．有机层用无水硫酸镁干燥过滤，过滤除去干燥剂，浓缩，用乙醚重结晶，得化合物(3)，白色(略黄)粉末状固体(53．6 g，收率87％，mp：99．5—101．5 oC；1．2．3 2.1 (2-甲氧基苯氧基)-1,2-环氧丙烷(4)的合成
在2L三口圆底烧瓶中，加入邻甲氧基苯酚
(124g，)，1,4-二氧六环(415mL) 、184mL水和氢氧化钠(55g; 1.375mol )，室温搅拌下加入环氧氯丙烷(287 g，)，回流反应2h，冷却至室温，加入220mL 水，分出有机层，水层用EA 220m L×2提取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，收集121～124℃／2KPa的馏分，收率84.2％；
3.0 雷诺嗪二盐酸盐(5)的合成
在500 mL三口圆底烧瓶中，加入化合物(3)(49．4 g，0．20 mo1)，无水乙醇(300 mL)，回流温度下缓慢滴加化合物(4)(36．0 g，0．20 mo1)继续在回流条件下反应3～4 h，TLC检测反应进程，反应完全后，冷却，向反应器中加浓盐酸(～100 mL)或通HC1气，调节溶液pH至2～3，浓缩近干，加入丙酮，不断搅拌，至白色固体不再出现．抽滤干燥得白色固体，用95％乙醇重结晶得化合物(5)，白色固体(93．2 g，收率93％，mp：164．5～
166．5℃；。