危重症患者抗感染治疗策略

危重症患者抗感染
治疗策略
Part01
Contents
目录
P 01
危重症患者抗感染治疗5“R”原则
危重症患者抗感染治疗策略优化
1.抗菌药物PK/PD 理论及临床应用
2.降阶梯治疗策略
P 28
Part02
危重症感染患者抗感染治疗过渡页Transition Page
第一部分危重症患者抗
感染治疗5“R”原则
5”R”原则
u=2705321927,4137338
075&fm=21&gp=0
正确的病人（right patient）正确的抗菌药物（right drug）
正确的使用时间（right time）正确的剂量
(right dose)
正确的疗程
(right course)
5R
评估病情严重性
－临床表现/器官功能状态感染为导致死亡的主要因素！CritCareMed发表了一项关于中国大陆ICU Ⅲ期危重患者的临床特征的
研究结果：
纳入ICU患者的急性生理与慢性健康评估Ⅱ(APACHEⅡ)为
（18.0±8.1)分，序贯器官衰竭评估（SOFA)为（6.5±3.8)分。

765例(59.0%) 感染
484例(37.3%)严重脓毒症或感染性休克
398例( 30.7%)急性肾损伤
351例(27.1%) 急性肺损伤（ALI)/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)
.
评估病原体
－感染部位常见病原体！
评估耐药性
－耐药监测数据（耐药病原体流行状况）及危险因素
实施个体化分层治疗！
入院即可能有MDRs感染的高风险人群
◆老年人
◆误吸(对于肺炎而言)
◆基础内科疾病
-结构性肺病/粒缺/严重免疫缺陷除外-
铜绿风险
◆近三个月使用任何静脉抗生素
-特别是FQ和二、三代头孢菌素
◆近一年内多次(>2次)住院
◆先期手术
◆住LTCF
◆长期血液透析
◆实体脏器移植
多重耐药风险判定流程
患者存在以下高危因素：
住院时间≥5、入住ICU 、既往接受抗菌治疗(90天内)、插管、机械通气
考虑可能存在MDR 感染风险首先考虑产ESBL
菌株感染既往接受头孢菌素治疗，留置导尿管
国内产ESBL 菌株感染高发；医院或科室高发
既往接受化疗，皮质激素治疗，粒细胞<500，住院
时间延长>20天
鲍曼不动杆菌定植，近期接受侵袭性操作，住院时
间延长＞15天
考虑铜绿假单胞菌感染根据患者临床表现
/体征评估
鲍曼不动杆菌定植可增加感染风险；但另一方面，临床不动杆菌定植较为多见
院内感染
入院即可能有MDRs 感染的高风险人群
组织穿透性(tissue penetration)
－脂溶性(lipid solubility) /分子量(MW)
－组织特性（血流/炎症）(tissue itself-blood supply and inflammation)－细胞内病原体(intra vs extracellullar pathogen)
－体内特殊生理屏障(physiologic barriers)----血脑屏障、血胰屏障、胎盘屏障等
安全性(safety profile)
-药物制剂/工艺/药品副作用
抗菌谱(coverage)
耐药性(resistance, specifically local resistance)－参考代表性资料/依靠本地资料
临床关注的耐药问题Resistances of Clinical Concerns
革兰阳性细菌
-MRSA
-VRE (地理上差别)革兰阴性细菌
肠杆菌科－ESBLs
非发酵菌(MDR-PA,MDA-
AB、XDR-PA XDR-AB SM)
细菌耐药愈演愈烈！
“ESKAPE ”耐药菌感染已成为威胁
人类健康的全球问题——在全球范围内，“ESKAPE”耐药已成为导致患者发病及死亡的重要原因E nterococcus faecium(屎肠球菌)
S taphylococcus aureus(金黄色葡萄球菌)
K lebsiella pneumoniae(肺炎克雷伯菌)
A cinetobacter baumannii(鲍曼不动杆菌)
P seudomonas aeruginosa(铜绿假单胞菌)
E nterobacter species(肠杆菌)
1.Onigman P . MLO Med Lab Obs. 2012 Jul;44(7):52-3.
2.Qiu LL.Chinese Journal of Misdiagnostics. 2011;11(36) :8960-1
BAD BUG
NO DRUGS
中国是全球耐药最严重的国家之一
Antibiotic resistance in China-a major future challenge .LANCET 2009 VOL 373
耐药监测显示近年来，临床分离细菌存在明显的“阴盛阳衰”
临床关注的耐药问题Resistances of Clinical Concerns
MRSA 是革兰阳性菌中的主要问题
革兰阳性菌中的重要耐药菌金葡菌MRSA,VISA,VRSA
肺炎链球菌PISP 、PRSP
肠球菌VRE
国内尚未发现对糖肽类和噁唑烷酮类耐药的MRSA
临床关注的耐药问题Resistances of Clinical Concerns
碳青霉烯耐药的革兰阴性菌是革兰阴性菌
中最重要的问题，特别是非发酵菌耐药现
象最为严峻。

革兰阴性菌中的重要耐药菌肠杆菌科－ESBLs 、AmpC
大肠埃希菌
肺炎克雷伯菌
非发酵菌
MDRAB
MDRPA
常见多重耐药致病菌抗菌药物选择指南推荐
2012
2013
2014
2014
<2014 亚洲耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)
院内获得性肺炎管理共识>
常见多重耐药致病菌—推荐抗菌药物(1)
致病菌推荐
级别
推荐抗菌药物
铜绿假单胞菌1
哌拉西林/三唑巴坦或碳青酶烯类±
氨基糖苷类或氟喹诺酮类（环丙沙星）2多粘菌素E或粘菌素±环丙沙星
鲍曼不动杆菌1头孢哌酮/舒巴坦与/或替加环素、碳青酶烯类
2多粘菌素E±头孢哌酮/舒巴坦或替加环素或碳青酶烯类
嗜麦芽窄食单胞菌1TMP-SMX
2替卡西林克拉维酸钾或替加环素
产ESBL肠杆菌科细菌1碳青酶烯类
2哌拉西林/三唑巴坦，头孢哌酮舒巴坦，头霉素
常见多重耐药致病菌—推荐抗菌药物(2)
致病菌推荐
级别
推荐抗菌药物
产AmpC酶肠杆菌
1碳青霉烯
2四代头孢菌素
产碳青霉烯酶阴性
需氧杆菌
1多粘菌素E联合碳青霉烯MRSA
1万古霉素或替考拉宁
2利奈唑胺或替加环素
1.3 正确的使用时间(right time)
对于危重感染：强调用药的早期性和及时性
血流动力学不稳定
神经系统症状
粒缺
脾切除
明确感染
可疑感染
Julien Textoris et al. Expert Rev. Anti Infect. Ther. 9(1), 97–109 (2011) Dellinger RP，et,al.Intensive Care Med.2013 Feb;39(2):165-228
抗生素剂量的确定应根据:
1.可达到最佳杀菌效果的
2.病原体的敏感性
PK/PD相关指标
3.药物的表观分布容积（Vd）
—决定负荷剂量和按时给药疗法的血药浓度
4.药物的清除率（Cl）
—决定维持剂量和下次给药的时间
对于危重感染：强调用药的足够性！Roberts et ncet Infect Dis.2014 Jun;14(6):498-509
肝肾功能不全患者的剂量调整
根据患者的肾功能调整用药剂量
内生肌酐清除率CCr （ml/min ）
(140-年龄)*体重*1.23(SCr)(umol/L)
CCr （女性*0.85）= 根据患者的肝功能调整用药剂量
根据肝功能Child-Pugh 评分标准，评价肝功能为轻、中、重度损害，结合药品说明书调整剂量。

1.5 正确的疗程(right course）
及时进行疗效评价，正确判断治疗终点
疗程足！
抗菌药物疗程一般可于体温正常、症状消退后72－96h后停药,视不同病原体、病情严重程度而异
某些非发酵菌，如铜绿假单胞菌要求足够的治疗疗程（至少14天，一般21天），即使症状改善应维持足够治疗疗程（可使用口服抗生素）。

不同感染位点IDSA推荐的抗生素疗程
肺炎链球菌导致的社区获
得性肺炎
毁损性肺炎
社区腹膜炎
术后腹膜炎
脑膜炎球菌血症
脑脓肿
表皮葡萄球菌或肠杆菌科
金葡菌
危重症感染患者抗感染治疗过渡页Transition Page
第二部分危重症患者抗
感染治疗策略优化
P art 抗菌药物PK/PD 理论
及临床应用
one
2.1 抗菌药物PK/PD 理论及临床应用
剂量用法血
清
浓
度
感染
部位
浓度
生
物
效
应
Pharmacokinetics，PK
药动学Pharmacodynamics,PD
药效学
2.1.1 PK/PD的含义
药动学在经典的药理学中的定义是机体对药物的作用（What the body does to the drug）即药物体内过程(PK-抗生素的暴露)；
药效学定义是药物对机体的作用(What the drug does to the body)，着重于研究剂量与药理效应作用关系，即药物对机体的生理、生化及病理生理等功能影响(PD-抗生素的疗效)。

2.1.2 PK/PD 的参数
时间（h ）
（μg/mL ）
C max
Time above MIC
C max / MIC
AUC / MIC
抗生素血药浓度
MIC
AUC
Cmax 与MIC 的比值
血药峰浓度
AUC 与MIC 的比值
有效浓度维持时间
药时曲线下面积
时间依赖性杀菌T>MIC 浓度依赖性
AUC/MIC
Cmax/MIC
时间依赖性
但抗菌作用
时间长
AUC/MIC
兼顾
T>MIC
2.1.3 根据PK/PD 制定最佳给药方案
抗菌药物杀菌特性抗菌后效应
（PAE）
药效指标
氨基糖苷类、喹诺酮类、甲硝唑、两性毒素B、棘白霉素浓度依赖性—杀菌(长PAE)
AUC/MIC；Cmax/MIC(提高Cmax提高
疗效）
青霉素类、头孢菌素类、碳
青霉烯类、氨曲南、克林霉素类和红霉素等老一代大环内酯、氟胞嘧啶时间依赖性—杀菌(短PAE)
T>MIC
(C>4-5MIC饱和;40-50%τ>MIC，疗
效85%; 60-70%τ>MIC，最佳疗效。

策略：t
1/2
短小剂量多次给药；制成
长效缓释制剂；适当延长静滴t；合
用延长其排出药物如丙磺舒+PNC）
糖肽类、新型大环内酯类、
四环素类、链阳霉素类、利奈唑胺、唑类抗真菌药时间依赖性(长PAE)
AUC/MIC兼顾T>MIC, PAE, t
1/2
（
PAE长，适当延长τ；增加剂量提
高AUC/MIC）
杀菌所需%T>MIC
Required %T>MIC for cidal:－40%for carbapenems －50%
for penicillins
－70%for cephalosporins
Drusano GL. Clin Infect Dis.2003;36(suppl 1):S42-S50.
抑菌所需%T>MIC
Required %T>MIC for static
－20%.－30%
－40%
-内酰胺类中不同药物的最优水平不同
例：改善β内酰胺类
T>MIC 的方法
－
增加单次剂量
延长输注时间/持续输注
增加给药次数
123
增加毒性反应：单次剂量限制
显著提高Cmax ，对T>MIC 的改善作用有限
不增加毒性反应：不增加单次剂量/日剂量显著改善T>MIC
最大程度改善T>MIC
例：改善β内酰胺类T>MIC 的方法
2.1.4PK/PD 在危重症患者治疗中的应用
—危重症患者细菌敏感模式改变
—低蛋白血症对PK/PD的影响
危重症患者的细菌敏感模式发生改变
ICU内病原体对抗生素的敏感性下降
需要增加剂量以达到PK/PD的目标值
如碳青霉烯类
-设定PD目标值40% 或100% T>MIC
-目标浓度 4 mg/L Vs 8 mg/L
-使用1g剂量与2g剂量时明显差异！
在ICU内，巨大的细菌负荷和接种效应使病原体MIC值增加，抗生素要达到PK/PD的目标值，其剂量必须相应增加！
AAC 2010; 54(6): 2360-4
Tigecycline MIC distribution stratified by VAP and non-VAP status
与Non-VAP比较，VAP时病原体的MIC值增加，对抗生素的敏感性下降Sujata M. Bhavnani,et,al.Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2011；1065–1072
低蛋白血症对抗菌药物PK/PD 影响
⏹Reversible equilibrium ⏹Saturable
⏹DP: Non-permeable
⏹
Nonspecific & competitive
Effects of plasma protein binding
⏹Free fraction :active ,excreted ,metabolized ⏹the more binding ,the less active drug ⏹the more binding ,the less excreted and metabolized : “longer half -life”
血浆蛋白结合(Plasma protein binding)
危重症患者往往合并低蛋白血症
•40-50%的重症患者血白蛋白低于25g/L
•高蛋白结合抗菌药物联合应用的竞争性影响
高蛋白结合药物：蛋白结合从99%改变到98%，药物浓度将加倍，使药物较快的清除和较广泛的分布；
低蛋白结合的药物：蛋白结合从5%改变到4%，游离浓度仅仅增加1%左右,基本不干扰药物的清除和分布等;
高蛋白结合药物的游离部分的改变能够引起PK较为显著的改变。

1、Ulldemolins M, et al. Clin Pharmacokinet. 2011;50(2):99–110
2、Roberts JA,et al. Clin Pharmacokinet 2013; 52:1–8
高蛋白结合抗生素在低蛋白血症时的PK/PD改变
在其他影响抗菌药物PK/PD因素不变的情况下，低蛋白血症对高蛋白结合抗菌药物的影响：
⏹时间依赖型抗菌药物：抗生素的Vd和CL增加，t
1/2
缩短,周围组织的分布增加，T>MIC%的比率减少；
⏹浓度依赖型抗菌药物：
抗菌药物周围组织的
分布增加和AUC减低，
CL增加和t1/2缩短，
AUC/MIC比率减低；
Cmax增加，毒副作用
可能增加。

分布增加，清除增加！
重症患者低蛋白血症时抗生素剂量的经验性推荐
氨曲南
头孢曲松
头孢菌素类
氟氯西林；双氯西林钠
邻氯青霉素钠
厄他培南
万古霉素
替考拉宁
达托霉素
低蛋白血症患者抗感染治疗优化措施
增加抗生素给药频次
/维持剂量
补充血浆白蛋白到
30~35g/dl
减剂量，不减次数
时间依赖型抗生素
减次数，不减剂量
浓度依赖型抗生素
2.1.5 合并肝肾功能不全的患者的剂量调整
Marta Ulldemolins et al. CHEST 2011; 139: 1210 –1220Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324
two
P art降阶梯治疗策略
应用广谱、强效抗生素改善预后
(降低死亡率，预防器官功能障碍，
缩短住院时间)
随后(48-72小时)根据微生物学检查
注重降级治疗，
减少耐药发生、提高成本效益比
22 Rello J, Paiva JA, et al. Chest 2001; 120: 955-970.
目标
治疗
4
微生物结果
1
2
3
开始经验性抗感染治疗
留取合格标本行微生物
学检查
“广覆盖与降阶梯之有机统一”
等同于“经验性治疗与目标治疗之统一”
检验前质控
对于危重感染
强调起始治疗的充分性对于经验性用药
开始即使用广谱抗生素以覆盖所有可能致病菌
广谱、强效的杀菌剂
必要时联合用药—协同抗菌
病原学诊断的滞后性和困难性!
经验性治疗
尚未确定感染微生物重拳猛击目标治疗
明确病原学结果(用药48-72小时后根据病情再评估和微生物学检查结果调整抗感染治疗方案)
经验性治疗≠随意治疗
重度脓毒症和脓毒症休克经验性选择抗菌药物治疗的指征
推荐使用覆盖G-的抗生素1.院内感染
2.粒缺/免疫缺陷
3.慢性器官衰竭导致的免疫力低下（肝、肾、肺、心脏）
推荐使用覆盖G+的抗生素（万古霉素，窄谱抗G+抗生素）1.耐甲氧西林葡萄球菌高度耐药地区（社区活动性/医源性）
2.粒缺
3.静脉置管
4.医院获得性肺炎
推荐使用抗真菌药物（三唑类、棘白菌素类、两性霉素B）1.粒缺伴发热或免疫抑制患者应答低下或对治疗反应不佳
2.长期使用广谱抗生素治疗
3.真菌培养阳性
4.严重休克的经验性治疗。