抗肿瘤新药的临床研发与审评考虑

克唑替尼--A8081001研究设计（首个临床试验）
队列5 (n=6)
2 DLTs: 3级疲劳
阶段1: 剂量递增 晚期实体瘤
300 mg BID
队列 4 (n=7) 200 mg BID
1 DLT: 3级ALT升高
队列6 (n=9)
250 mg BID MTD/RP2D
队列 3 (n=8) 200 mg QD 队列2 (n=4) 100 mg QD 队列1 (n=3) 50 mg QD
抗肿瘤新药的临床研发与审评考虑
NMPA·CDE 夏琳
主要内容
抗肿瘤新药临床研发进程 抗肿瘤新药临床研究终点选择 抗肿瘤新药的临床审评考虑
新药研发的漫长路径
总体临床成功率
抗肿瘤药物研发的成功率
⚫ 排名第一的是血液病， 成功率高达26.1%
⚫ 肿瘤药成功率最低， 两者相差了整整5倍
药物临床研究一般规律
阶段2: 分子富集队列 （ALK 和c-Met)
在一部分患者中观察到初步的活性后开始入组 ALK阳性NSCLC患者（n=119)
奥希替尼--AURA研究设计（首个临床试验）
Cohort 1 20 mg
• EGFR TKI治疗后进展的患者
• 在亚洲和西方同时开始入组
剂量递增(n=31) • 不需要确认T790M状态 剂量扩展（n=201) • T790M状态根据各家医院实验室
传统的药物临床研究模式—“线性”
I 期临床
首次人体试验；
(First in Man)
主要内容： 剂量递增试验; 小样本（20-30 例）;
目的： 单次和多次耐受性; 单次和多次药代; 推荐Ⅱ期剂量;
Ⅱ期临床
探索性试验；
(exploratory study)
主要内容： 单臂或随机对照试验;小 样本(50-100例）;
T790M pos T790M neg
Biopsy* 1st-line EGFRm#
-PK
Phase IIb (联合用药)
Phase III (随机对照)
• 晚期癌症患者 • 既往接受过1次或1 次以上治疗失败 • n=40-50 例 /study • 终点 -RR
-TTP
• 晚期癌症患者 •既往未治或接受过 •1次治疗 • n=400-800例 /study • 终点-OS、PFS、 TTP
Lalonde RL et al., Clinical Pharmacology Therapeutics 2007;82:21-32
基于生物标志物的研发模式
所有患者
来自百度文库患者分子分型
All Patients with Same Diagnosis
A Gene (3-5%)：treat with A drug with high
检测，再由中心实验室确认 (cobas™ EGFR 突变检测) 或仅由 中心实验室检测
T790M positive
Cohort 2 40 mg
Rolling six design
Cohort 3 80 mg
Cohort 4 160 mg
Cohort 5 240 mg
T790M pos T790M neg
response
B Gene (30%):treat with B drug with high
response
treat with A drug with low response
生物标志物可显著提高研发成功率
Comment: Reducing the risk of failure:biomarker-guided trial design Michael J.Townsend & Joseph R. Arron，p517 | doi:10.1038/nrd.2016.124
• 一个“探索循证”的过程 • 一系列逐步推进的有序研究
最终目标—获得充分的支持在特定的给药方案下,对特定疾 病人群可以产生有临床意义的疗效和可接受的安全性的证据。
新药临床研究分期与类型
研究类型
临床应用 疗效确证 疗效探索 临床药理学
Ⅰ
Ⅱ
Ⅲ
时间
目的 设计 实施 分析 报告
临床试验
Ⅳ
研究分期
引自ICH E8 指南, 临床研究的一般考虑，1997
临床研究模式转变—“循环”
◊ 基础医学的进展 ◊ 检测技术提高 ◊ 靶向治疗药物的开发 ◊ 临床治疗模式的改变
Drug Discovery & Development.vol 10,No 2.2007
基于模型的药物研发模式
Continuum of Learn/Confirm/Predict at Each Decision Point through regulatory approval/post approval
目的： 初步疗效和安全性观察; 剂量-效应探索; 确定Ⅲ期剂量和研究人 群;
Ⅲ期临床
确证性试验； (confirmatory study) 主要内容： 随机对照试验; 大样本（>300例）;
目的： 确证疗效及安全性; 确定目标适应症和用法 用量； 支持上市。
传统的细胞毒抗肿瘤药物临床研发策略
Phase IA
Dose Adjustments
Therapeutic Index Covariate Effects
Results Relative to Competitors, Regional Differences, Therapeutic Index
Uncertainty
Confidence in Drug & Disease Model
Pre-Clinical
Phase I
Phase IIa
Phase IIb
Phase III
Registration
Phase IV
Approval Labeling
Dosage
Efficacy Toxicology PK-PD
Toleration
Efficacy and Safety
Human PK-PD Dose/Exposure-Response
• 晚期癌症患者 • 难治性 （现有治疗无效） • n=20-30例 /study • 终点-毒性
-PK
Phase IIA (单药)
• 晚期癌症患者 • 既往治疗失败 • n=40-50 例 /study • 终点-RR
-毒性
Phase Ib (联合用药)
• 晚期癌症患者 • 难治性 • n=30-40 例 /study • 终点-毒性