抗病毒药物替比夫定的合成
常见的抗病毒药物
抗病毒药物是指用于抵抗或破坏病毒感染的途径，如直接抑制或杀灭病毒、干扰病毒吸附、阻止病毒穿入细胞、抑制病毒生物合成、抑制病毒释放或增强宿主抗病毒能力等所用的药物，那么抗病毒药物的分类是什么呢?下面是学习啦小编为你整理的抗病毒药物的分类的相关内容，希望对你有用!抗病毒药物的分类根据抗病毒药物的作用机制，可将目前的抗病毒药物分为以下几类:1. 穿入和脱壳抑制剂:金刚烷胺、金刚乙胺、恩夫韦地、马拉韦罗2. DNA多聚酶抑制剂:阿昔洛韦、更昔洛韦、伐昔洛韦、泛昔洛韦、膦甲酸钠3. 逆转录酶抑制剂:核苷类:拉米夫定、齐多夫定、恩曲他滨、替诺福韦、阿德福韦酯非核苷类:依法韦仑、奈韦拉平4.蛋白质抑制剂:沙奎那韦5.神经氨酸酶抑制剂:奥司他韦、扎那米韦6.广谱抗病毒药:利巴韦林、干扰素抗病毒药物的疗程一般来说，治疗前三个月很重要。
如果有效，预示未来效果较好;如果前三个月治疗无效，说明未来效果较差，可以更换治疗方案，以免花费更多冤枉钱。
抗病毒药物的简介病毒是病原微生物中最小的一种，在细胞内繁殖，其核心是核糖核酸(RNA)或脱氧核糖核酸(DNA)，外壳是蛋白质，不具有细胞结构。
病毒寄生于宿主细胞内，依赖宿主细胞代谢系统进行增殖复制。
在病毒基因提供的遗传信息调控下合成病毒核酸和蛋白质，然后在胞浆内装配为成熟的感染性病毒体，以各种方式自细胞释出而感染其他细胞。
多数病毒缺乏酶系统，不能独立自营生活，必须依靠宿主的酶系统才能使其本身繁殖(复制)，病毒核酸有时整合于细胞，不易消除，因此抗病毒药研究发展缓慢。
抗病毒感染的途径很多，如直接抑制或杀灭病毒、干扰、阻止病毒穿入细胞、抑制病毒生物合成、抑制病毒释放或增强宿主抗病毒能力等。
病毒病是人类的主要传染病，病毒可侵犯不同组织器官，感染细胞引起疾病。
由病毒引起的常见疾病有:①流行性疾病:流行性感冒、普通感冒、麻疹、腮腺炎、小儿麻痹症、传染性肝炎、小儿麻痹;②慢性感性:乙型肝炎、艾滋病(AIDS)。
替比夫定的分子结构和作用机制
替比夫定是最新抗乙肝新药，用于有病毒复制证据及有血清转氨酶(ALT或AST)持续升高或有肝组织活动性病变证据的慢性乙型肝炎成年患者。
所含有效成份替比夫定为天然胸腺嘧啶脱氧核苷的自然L—对映体，是人工合成的胸腺嘧啶脱氧核苷类抗乙肝病毒HBV药物。
替比夫定为天然胸腺嘧啶脱氧核苷的自然L型对应体，是人工合成的胸腺嘧啶脱氧核苷类抗乙肝病毒(HBV)DNA多聚酶药物。
替比夫定在细胞激酶的作用下被磷酸化为有活性的代谢产物-腺苷，腺苷的细胞内半衰期是14小时。
替比夫定5’-腺苷通过与HBV天然底物胸腺嘧啶的5’-腺苷竞争，从而抑制HBV DNA多聚酶的活性;通过整合到HBV DNA中造成乙肝病毒DNA 链延长的终止，从而抑制乙肝病毒的复制。
替比夫定同时抑制乙肝病毒DNA第一链和第二链的合成。
替比夫定(telbivudine, Tyzeka)片2006年10月美国FDA批准Idenix Pharma公司的替比夫定用于治疗乙型肝炎病毒(HBV)感染。
替比夫定为对HBV有活性的胸腺嘧啶核苷的合成类似物,为天然核苷胸腺嘧啶的未修饰的β- L 对映体。
其分子式为C10H14N2O5,相对分子质量为242.23。
化学名称:1-(2-去氧-β-L-呋喃核糖)-5-甲尿嘧啶作用机制:替比夫定为对HBV DNA 聚合酶有活性的合成胸腺嘧啶核苷类似物。
被细胞激酶磷酸化为活性三磷酸形式,在细胞内半衰期为14 h。
5′- 三磷酸替比夫定通过与天然底物5′-三磷酸胸腺嘧啶竞争,抑制HBV DNA聚合酶(逆转录酶)。
5′- 三磷酸替比夫定掺入至病毒DNA,引起DNA链终止, 造成HBV复制的抑制。
替比夫定为HBV第1条链〔EC50 值=(1.3 ±1.6)μmol L-1〕和第2条链〔EC50 =(0.2 ±0.2)μmol L-1 )〕合成的抑制剂。
5′-三磷酸替比夫定的浓度达100 μmol L-1时不抑制人细胞DNA聚合酶α,β或γ。
抗病毒药物替诺福韦（Tenofovir）的最新合成工艺解析
抗病毒药物替诺福韦（Tenofovir）的最新合成工艺解析本文主要介绍氧代甲基膦酸二叔丁酯用于活性药物成分替诺福韦（Tenofovir，PMPA）合成的相关研究。
首先，开发了一种简单且有效的合成二叔丁基（羟甲基）膦酸酯的方法。
同时，通过O-甲磺酰化以高收率生成氧代甲基膦酸二叔丁酯。
随后，使用Mg(O t Bu)2作为碱，通过两步法实现(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤（HPA，4）和13的烷基化以及脱保护反应，从而合成PMPA，收率为68%。
若进行5g实验，可将收率提高至72%。
此外，该策略也可用于乙型肝炎药物阿德福韦（Adefovir）的合成，收率为64％。
正文：1993年，Balzarini报道了核苷酸逆转录酶抑制剂替诺福韦（1，PMPA），用于人类免疫缺陷病毒（HIV）药物。
为实现口服应用，并增加生物利用度，从而开发出TDF（2），于2001年被FDA批准用于HIV治疗，并于2008年用于乙肝病毒的治疗。
2010年，又开发一种TAF（3），与TDF相比，具有更少的副作用和更好的耐受性（Figure 1）。
此外，在2020年COVID-19大流行期间，替诺福韦作为治疗SARS-CoV2的潜在药物，并用于各项研究。
2010年，Ripin等报道了一种(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤（HPA，4）和DESMP（5）的烷基化以及脱保护反应，其中使用Mg(O t Bu)2作为碱时，转化率> 90％。
虽然该反应使用TMCSI/NaBr代替昂贵的TMSBr（降低脱保护的成本），但后处理操作复杂，需多次过滤和萃取，且滤饼中损失高达15％等。
最终，以两步59％的总收率获得PMPA·H2O。
2016年，Riley等报道了通过MeMgCl和t BuOH原位生成Mg(O t Bu)2，并对脱保护（HBr/乙酸）工艺进行改进，最终以两步57%收率获得PMPA·H2O。
2020年，Derstine等报道了一种以NaO t Bu作为碱，于DMF溶剂中实现HPA与7的烷基化反应，从而获得70％收率的PMPA。
拉米夫定、替比夫定作用机制
拉米夫定、替比夫定作用机制拉米夫定（Lamivudine）和替比夫定（Tenofovir）是两种用于治疗乙型肝炎病毒（HBV）感染的抗病毒药物。
它们通过不同的作用机制来抑制病毒的复制和传播，从而达到治疗的目的。
拉米夫定属于核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIs），它的作用机制是通过抑制病毒的逆转录酶活性，阻断病毒基因组的复制。
逆转录酶是乙肝病毒在感染细胞后所激活的酶，它负责将病毒的RNA基因组转录为DNA，从而使病毒能够在细胞内复制。
拉米夫定通过与逆转录酶结合，干扰其活性，阻止病毒基因组的转录，从而抑制了乙肝病毒的复制。
此外，拉米夫定还能够嵌入到病毒基因组的DNA链中，导致链的延伸终止，进一步抑制了病毒的复制。
拉米夫定对乙肝病毒具有较高的选择性，对宿主细胞的DNA链延伸活性影响较小。
替比夫定属于核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIs）和核苷酸类逆转录酶抑制剂（NtRTIs），它的作用机制是通过两个途径抑制乙肝病毒的复制。
首先，替比夫定与病毒的逆转录酶结合，阻断了病毒基因组的复制。
其次，替比夫定作为核苷酸类药物，可以被细胞酶解为活性形式，嵌入到病毒DNA链中，从而阻碍其延伸。
与拉米夫定不同的是，替比夫定不仅能够抑制病毒的复制，还能够抑制病毒的传播，因为它可以直接抑制病毒的内外壳蛋白产生。
拉米夫定和替比夫定在治疗乙肝病毒感染中的应用具有一定的差异。
一般而言，拉米夫定常用于乙肝病毒感染的初期治疗，其安全性和有效性已经得到了广泛的证实。
替比夫定则常用于乙肝病毒感染的长期治疗，尤其适用于那些对拉米夫定治疗出现耐药或疗效不佳的患者。
对于乙肝病毒耐药的患者，替比夫定的应用可以有效地抑制病毒的复制，减少病毒变异和耐药的风险。
除了治疗乙肝病毒感染外，拉米夫定和替比夫定还可以用于预防母婴传播乙肝病毒。
孕妇感染乙肝病毒时，存在将病毒传给胎儿的风险，这可能导致新生儿乙肝感染。
通过给予孕妇拉米夫定或替比夫定，可以有效地降低乙肝病毒在胎儿体内的传播风险，保护新生儿的健康。
素比伏
替比夫定片(素比伏)说明书如下:警告核苷类似物在单独或与其他抗逆转录病毒药物联合使用时，已经有乳酸性酸中毒和重度的肝肿大伴脂肪变性，包括死亡病例的报告。
当慢性乙型肝炎病人停止抗乙肝治疗后，已经发现有重度急性肝炎发作的报道，包括素比伏（替比夫定）在内。
对于停止抗乙肝治疗的病人的肝功能情况应从临床和实验室检查等方面进行严密监察，并且至少随访数月。
如必要，可重新恢复抗乙肝的治疗（参见警告）。
【素比伏药品名称】通用名称: 替比夫定片商品名称: 素比伏英文名称: Telbivudine Tablets汉语拼音: Tibifuding Pian【素比伏成份】活性成分: 替比夫定化学名称: 1-(2-去氧-β-L-呋喃核糖)-5-甲尿嘧啶【素比伏性状】素比伏为薄膜包衣片，除去包衣后显白色至微黄色。
【素比伏适应症】替比夫定用于有病毒复制证据以及有血清转氨酶（ALT或AST）持续升高或肝组织活动性病变证据的慢性乙型肝炎成人患者。
本适应症基于HBeAg阳性和HBeAg阴性的代偿性慢性乙型肝炎成年患者治疗1年后的病毒学、血清学、生化和组织学应答的结果。
【素比伏规格】600mg【素比伏用法用量】成人和青少年（≥16岁）素比伏治疗慢性乙型肝炎的推荐剂量为600 mg，每天一次，口服，餐前或餐后均可，不受进食影响。
最佳治疗疗程尚未确定。
肾功能受损者素比伏可用于有肾功能受损的慢性乙型肝炎患者。
对于肌酐清除率≥50 mL/min的患者，无须调整推荐剂量。
对于肌酐清除率<50 mL/min的患者及正接受血透治疗的终末期肾病(ESRD)患者需要调整给药间隔（表1）。
对于终末期肾病患者，应在血透后服用素比伏。
表1 替比夫定在肾功能不全患者中的给药间隔调整肌酐清除率(mL/min) 替比夫定剂量≥50 600 mg 每天一次30 - 49 600 mg 每48小时一次<30 (无须透析) 600 mg 每72小时一次ESRD* 600 mg 每96小时一次*ESRD：终末期肾疾病肝功能受损者对于有肝功能受损的患者无需调整替比夫定推荐剂量。
抗病毒药物的研究进展【52页】
0.84
0.80 0 12 3 45 67 8
生存时间 (年)
Chen G et al. 55th AASLD, 2004. Abstract 1362
9 10 11 12
拉米夫定长期治疗能降低疾病进展
3年内贺普丁组仅7.8%(34/436)出现疾病进展*，安慰剂组则有17.7%(38/215)(P=0.001)出现疾 病进展*，贺普丁治疗使出现疾病进展*的风险概率降低了55％ (Hazard Ratio 为0.45)
其它并发症的发生 ❖ 从而改善生活质量和延长存活时间
• 对慢性HBV病人必须进行严 格管理
已形成的共识：
ALT水平与抗HBV疗效 密切相关。
HBeAg血清转换率随治疗时间延长而提高
第1年
第2年
第3年
第4年
第5年
75
71
65
60
62
54
55
50
45
39 39
40
43
35
30
28
29
25
22
15
13
核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIs）
通用名 Zidovudine (ZDV或AZT) Didanosine (ddI) Zalcitabine (ddC) Stavudine (d4T) Lamivudine (3TC) Abacavir (ABC) Combivir (AZT+3TC) Trizivir (AZT+3TC+ABC)
现阶段的治疗终点
HBeAg阳性慢性乙型肝炎
– 血清HBV DNA转阴 – ALT复常 – HBeAg血清转换
HBeAg阴性慢性乙型肝炎
– 没有明确的治疗终点 – HBsAg血清转换？ – 持续的血清HBV DNA阴转，ALT复常？
替比夫定合成路线图解
替比夫定合成路线图解
刘昭文;曹一帆;陈国华
【期刊名称】《中国医药工业杂志》
【年(卷),期】2009(40)2
【摘要】替比夫定（telbivudine，1），化学名为1-[（2S，4R，5S）-4-羟基-5-羟甲基四氢呋喃-2-基]-5-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮，是Idenix和Novanis公司联合研发的核苷类抗病毒药，2006年9月首次在瑞士以商品名Sebivo上市，临床主要用于治疗成人慢性乙型肝炎、失代偿肝硬化。
本品在体内可被细胞激酶磷酸化生成具有活性的三磷酸盐，
【总页数】6页(P146-151)
【关键词】合成路线图解;四氢呋喃;抗病毒药;乙型肝炎;化学名;羟甲基;商品名;肝硬化
【作者】刘昭文;曹一帆;陈国华
【作者单位】中国药科大学药学院,江苏南京210009;江西省医药学校,江西南昌330200
【正文语种】中文
【中图分类】TQ464.7;TQ251.14
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乙肝病毒类药物测试试题及答案
A
下面哪个英文缩写为乙肝抗病毒药物替比夫定（）？
A
丙酚替诺福韦片 65% LdT
替诺福韦二吡呋酯片 50% ETV
阿德福韦酯片 80% TAF
伐昔洛韦 75% LAM
下面哪个英文缩写为乙肝抗病毒药物拉米夫定（）？
C
LdT
ETV
LAM
TDF
下面哪个生产厂家为替比夫定的原研厂家（）？
D
吉利德
葛兰素史克
施贵宝
A
属于干扰素治疗特点的是()?
C
属于Peg-IFN-α应用的相对禁忌症的是()?
C
300mg
600mg
10mg
100mg
对胃肠道系统有一定的副
对骨骼和肾脏有一定副作用 对中枢神经系统有一定的副作用 作用
对肥胖者会增加药物使用危险
副作用少
HBV DNA抑制作用强
具有抗病毒与免疫调节作
用
耐药风险高
失代偿期肝硬化
B
以下商品名中,哪个药物是TDF( )
D
3%
11%
每次100mg，饭前或饭后服
用均可
每次100mg，随餐服用
300mg
500mg
二分之一(150mg/300mg) 十分之一(25mg/300mg)
LdT
ADV
α乳糖
β-乳糖
A级
B级
贺甘定
阿甘定
18%
29%
每次100mg，餐后2小时后
服用
每次200mg，饭前或饭后服用均可
毒的复制
替诺福韦酯的英文缩写为( )
C
25mg*30片 替诺福韦一磷酸盐 TAF
25mg*28片 二磷酸替诺福韦 ETV
乙肝抗病毒新药素比伏(替比夫定)述评
乙肝抗病毒新药素比伏（替比夫定）述评作者：刘铁军王亚红邹文爽来源：《中国社区医师》2008年第10期治疗慢性乙型肝炎的首要目标是清除或持久性抑制乙肝病毒(HBV)在体内的复制，从而减轻肝脏炎症、坏死和纤维化病变，减少和阻止肝硬化及肝细胞性肝癌的发生。
目前，临床上用于治疗乙肝的核苷类抗病毒药物有拉米夫定、阿德福韦、泰诺福韦、依曲西他平、L-脱氧胸腺嘧啶、Ly582563、B-LF4C、恩替卡韦。
其中，阿德福韦、泰诺福韦、Ly582563是嘌呤核苷类似物；拉米夫定、依曲西他平、克拉夫定、L-脱氧胸腺嘧啶、B-LF4C是嘧啶核苷类似物；恩替卡韦是脱氧鸟菅类似物。
拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦通过美国FDA批准，已广泛用于临床。
替比夫定是2006年10月25日美国FDA批准新型左旋核苷类药物，用于治疗慢性乙型肝炎。
替比夫定是目前为止FDA批准的第4个治疗慢性乙肝的核苷(酸)类似物，也是其中惟一一种属于妊娠分类B级的药物。
替比夫定具有抗病毒作用强、不良反应小、临床耐药发生率低、无致癌性、无致畸性、无致突变性、无线粒体毒性的优点，被认为有很好的临床应用前景。
该药物于2007年4月8日在我国正式上市。
作用机制和作用特点替比夫定(B－L－2’－脱氧胸腺嘧啶苷)对乙型肝炎病毒的DNA聚合酶具有特异性抑制作用，而对人类DNA聚合酶或其他人类病毒的活性没有影响。
替比夫定为天然胸腺嘧啶脱氧核苷的自然L型对应体，是人工合成的胸腺嘧啶脱氧核苷类抗乙肝病毒DNA多聚酶药物，具有选择性抑制乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸聚合酶的活性的作用。
替比夫定在细胞激酶的作用下被磷酸化为有活性的代谢产物5’－腺苷。
替比夫定5’－腺苷通过与HBV天然底物胸腺嘧啶的5’－腺苷竞争，从而抑制HBV-DNA多聚酶的活性。
通过整合到HBV-DNA，中造成乙肝病毒DNA链延长的终止，从而抑制乙肝病毒的复制。
替比夫定同时抑制乙肝病毒DNA第1链和第2链的合成，而且对第2条链的抑制作用更明显。
替比夫定的制备方法[发明专利]
![替比夫定的制备方法[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/0f87b746a517866fb84ae45c3b3567ec102ddc8f.png)
[19]中华人民共和国国家知识产权局[12]发明专利申请公布说明书[11]公开号CN 101362787A [43]公开日2009年2月11日[21]申请号200810121107.6[22]申请日2008.10.09[21]申请号200810121107.6[71]申请人郭希杰地址317021浙江省临海市涌泉镇黄礁岩头[72]发明人郭希杰 何志勇 李晓华 [74]专利代理机构杭州浙科专利事务所代理人吴秉中[51]Int.CI.C07H 19/073 (2006.01)权利要求书 2 页 说明书 6 页[54]发明名称替比夫定的制备方法[57]摘要替比夫定的制备方法，属于有机化工技术领域。
包括以下工艺步骤：(1)以2′－脱氧－β－D－胸腺嘧啶核苷为原料，无水吡啶为溶剂，在－5～0℃温度下，与对甲基苯磺酰氯反应，离心，烘干，得到3，5－二－O－对甲苯磺酰基－β－D－胸腺嘧啶核苷；(2)3，5－二－O－对甲苯磺酰基－β－D－胸腺嘧啶核苷，以DMF为溶剂，在70－100℃温度下，与苯甲酸钾进行反应，发生转构，蒸发浓缩，得到3，5－二－O－苯甲酰基－β－L－胸腺嘧啶核苷；(3)3，5－二－O－苯甲酰基－β－L－胸腺嘧啶核苷用氨甲醇水解制得2′－脱氧－β－L－胸腺嘧啶核苷，即目的物替比夫定，此制备方法，工艺简单，合成路线短，大大降低了合成时间和生产成本，且所用的溶剂种类少，溶剂用量大大减少，有利于环境保护和安全生产，与现有技术相比综合效益显著提高。
200810121107.6权 利 要 求 书第1/2页 1.替比夫定的制备方法，其特征在于包括以下工艺步骤： (1)以2′-脱氧-β-D-胸腺嘧啶核苷为起始原料，用无水吡啶为溶剂，在-5-0℃温度下，与对甲基苯磺酰氯反应，反应完成后，离心分离，烘干，得到3，5-二-O-对甲苯磺酰基-β-D-胸腺嘧啶核苷；(2)步骤(1)制得的3，5-二-O-对甲苯磺酰基-β-D-胸腺嘧啶核苷，以DMF为溶剂，在70-100℃温度下，与苯甲酸钾进行反应，发生转构，脱去对甲苯磺酰基，反应完成后，蒸发浓缩，得到3，5-二-O-苯甲酰基-β-L-胸腺嘧啶核苷；(3)步骤(2)制得的3，5-二-O-苯甲酰基-β-L-胸腺嘧啶核苷用氨甲醇水解制得2′-脱氧-β-L-胸腺嘧啶核苷，即目的物替比夫定；化学反应式如下：200810121107.6权 利 要 求 书 第2/2页2.如权利要求1所述的替比夫定的制备方法，其特征在于步骤(1)中反应时间控制为8-15小时。
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抗病毒药物替比夫定的合成唐井元1,苏建玲2(1.常州制药厂有限公司，江苏常州213018； 2.常州合全药业有限公司，江苏常州213000)［摘要］本文以2•脱氧丄•核糖(TB-1)为起始物料，经甲基化、对甲基苯甲酰基保护、氯代和偶联反应得到糖昔化合物(TB-5),再使用甲胺醇溶液在室温下脱去对甲基苯甲酰基保护基等五步反应合成了替比夫定，五步反应总收率可达50.6%(以TB-1计)。
［关键词］替比夫定；抗病毒药物；合成［中图分类号］TQ［文献标识码］A［文章编号］1007-1865(2019)01-0045-01Synthesis of Antiviral Drug TelbivudineTang Jingyuan1,Su Jianling2(1.Changzhou Pharmaceutical Co.,Ltd.,Changzhou213018； 2.Changzhou STA Pharmaceutical Co.,Ltd,Changzhou213000)Abstract:The antiviral drug Telbivudine was synthesized from2-deoxy-L-ribose(TB-1)by methylation,p-methyl benzoyl protection,chlorination and coupling reaction,and deprotection of p-methyl benzoyl in methylamine alcohol solution at room temperature,and the total yield of the five steps was50.6% (calculated with TB-1).Keywords:Telbivudine；antiviral drug；synthesis替比夫定(Telbivudine),化学名称：1・(2■去氧卩L・咲喃核糖)-5-甲尿吨唳。
替比夫定为天然胸腺嗨唳脱氧核昔的自然L型对映体，是人工合成的胸腺喀卩定脱氧核昔类抗乙肝病毒药物。
由Idenix公司与诺华公司合作开发，临床用于治疗成人慢性乙型肝炎和失代偿期肝硬化，疗效优于拉米夫定(lamivudine)和恩替卡韦，且安全性也好【7。
替比咲定(TB)的合成方法路线较多El,本文以2一脱氧-L-核糖为起始原料来合成替比夫定(TB),合成路线如下图(图1)所示。
图1替比夫定的合成路线Fig」Synthesis route of Telbivudine1实验部分1.1主要仪器HPLC用Agilent1100液相色谱仪测定」HNMR用Virian400MHz核磁共振仪测定。
1.2实验方法和结果121合成(2S,3R)2(羟甲基)・5■甲氧基四氢咲喃-3■醇(TB・2)2L反应瓶中加入TB-l(lOO.Og)、无水甲醇700mL,搅拌溶解后，再滴加甲磺酸(1mL溶于100mL甲醇)；室温反应4小时后，分批加入DMAP(9.11g),搅拌1小时。
减压浓缩(45°C水浴)至干除去甲醇，再加入甲苯共沸除水(200mL*3次)，得油状物125.0g,直接用于下一步反应。
1.2.2合成(2S,3R)2对甲基苯甲酰氧甲基・3-对甲基苯甲酰氧基-5■甲氧基四氢咲喃(TB-3)3L反应瓶中，加入上一步中间体TB-2(125.0g)和1L乙酸乙酯，搅拌，氮气保护下冷却至至3〜5°C,加入三乙胺(222.5g),搅拌均匀后，在3〜5°C下滴加对甲基苯甲酰氯(241.3g溶于200mL乙酸乙酯)，控制温度不高于30°C,滴加完成后室温搅拌过夜。
反应完成后加入400mL水，搅拌后静置分液，水相用乙酸乙酯(300mL)萃取一次，合并有机相,依次用水和10%稀硫酸洗［收稿日期］［作者简介］2018-11-04唐井元(1981-),男，江苏兴化人，硕士研究生，主要研究方向新药研发。
涤后再用水和饱和食盐水洗涤至中性，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得TB-3,黄色油状物299.2g,直接用于下一步。
123合成(2S,3R,5S)-5-氯2对甲基苯甲酰氧甲基-3-对甲基苯甲酰氧基四氢咲喃(TB-4)5L反应瓶中加入入上一步TB-5-2粗品(299.0g)、乙酰氯(797.3g)、正己烷(3L),反应液冷却到8〜10°C，慢慢滴加甲醇(115mL),滴完后，反应液在8~10°C下反应4-5小时后，大量固体析出。
抽滤，收集固体，适量正己烷洗涤固体。
抽干后再将固体加入到反应瓶中，加入正己烷(1.5L),搅拌打浆15分钟，抽滤，固体用正己烷洗涤，滤饼常温下真空干燥，得TB-4,白色固体，236.9g,以TB-1计三步总收率82.0%o1.2.4合成(2S,3R,5S)・5・(5・甲基・2,4■二氧代・3,4■二氢嗨唳・1(2H)・基)-2-(((4-甲基苯甲酰)氧基)甲基)四氢咲喃・3•基-4-甲基苯甲酸酯(TB-5)1L反应瓶中加入胸腺吨卩定(78.0g)＞六甲基二硅氮烷(109.5g)、硫酸鞍(1.21g)和甲苯(150mL),加热至内温130〜140°C反应约4〜5小时后溶液变澄清，之后再继续反应2小时。
减压浓缩蒸出甲苯，之后提高温度蒸出六甲基二硅氮烷，再加入甲苯(300mL)共沸除去残留的六甲基二硅氮烷，得黄色油状物，备用。
5L的反应瓶中加入上述所得油状物和入氯仿(3L),冷却到20°C,加入TB-4(150.0g)并在20°C下反应搅拌3小时，反应完成后，体系降温至15°C,滴加无水乙醇(90mL),搅拌30分钟。
加入NazCCh和水，调节pH约为8〜9。
抽滤，滤饼用DCM(300mL)洗涤，有机相依次用水和饱和食盐水洗涤，减压浓缩至干。
剩余物加入无水乙醇(1.5L)于60°C下打浆1.5小时后冷却至25°C,抽滤，用适量乙醇洗涤滤饼，烘干，得TB-5,白色固体220」g,收率61.7%(4步总收率，以TB-1计)。
1.2.5合成替比夫定(TB)3L反应瓶中加TB-5(200.0g)和NH2Me(1.8L,30%乙醇溶液)，室温下搅拌反应约16小时后，反应完全后减压浓缩(45〜50°C)至干，剩余物加入乙酸乙酯(500mL)打浆1小时后再加入二氯甲烷(1.5L)打浆1小时，抽滤，滤饼再转移到反应瓶中加入乙酸乙酯(500mL)打浆1小时后再加入二氯甲烷(1.5L)打浆1小时，抽滤，适量二氯甲烷洗涤滤饼，抽滤至干。
滤饼转移到鼓风干燥箱40〜50°C干燥，得替比夫定，白色固体,76.4g,HPLC纯度99.7%,收率75.4%o'H NMR(400MHz,DMSO-d6)8：11.35-11.19(broad,1H),7.71〜7.64(d,Al.lHz,1H),6.18〜6.ll(t,戶6.9Hz,1H),5.25〜5.18(d,J=4.2Hz,1H), 5.05〜4.97(t,J=5.2Hz,1H), 4.26〜4.17(m,1H),3.97〜3.68(m,1H), 3.62〜3.47(m,2H), 2.11〜1.97(m,2H),1.79〜1.70(d,J=0.9Hz,3H)。
(下转第51页)5结果与分析5.1结果计算CECc x少_%)m1x K2x10x1000式中：CEC-ffi离子交换量，cmol(+)/kg；C-盐酸标准溶液的浓度，mol/L；V・盐酸标准溶液的用量，mL：V。
■空白试验盐酸标准溶液的用量，mL：mi-风干土样质量，g;心■■风干土换算成烘干土的水分换算系数;10-将mmol换算成cmol的倍数。
5.2结果对比分析表1标准样品统计表Tab.1Standard sample statistics编号34567标准值GBW07413a GBW07414a GBW07412a GBW074160GBW074158(c(mol)/kg)12.8±0.817.0±1.021.6±1.49.6±1.331.0±1.0表1测定的是已知标准样品标准值，可见测定值均在0〜31范围内，用于对两种操作方法所测样品结果的监控。
表2样品统计表Tab.2Sample statistics样品类型空口样品标准样品未知样品编号123456789101112测量值(c(mol +)/kg)离心机法0012.9117.5021.759.8930.53 5.0611.4222.4327.4631.41淋洗法0.020.0312.8817.6122.019.7831.12 5.1711.5822.5627.5931.57表2测定的是样品值，可以看出两种操作方法测出的标准样品测量值与表1中标准值相比均在允许范围内，因此，测量结果符合标准。
其次，两种操作方法标准样品和未知样品的实际测量值基本一致。
6结论通过两种操作方法结果对比分析，可以明确得出两种操作方法均可用于阳离子交换量的测定的结论。
在实际应用中，离心机操作法由于受到仪器设备等实验室条件限制，操作步骤较为繁琐，但精度较高，适合于实验室大批量操作使用，实验成本也相对较高。
淋洗操作法操作简单，虽清洗次数较多，过滤时间较长，但在不具备现代实验设备的条件下简单易操作，便于拆卸，适用于野外临时实验室小批量样品实验操作，实验成本低。
参考文献[1JLY/T1243-1999.森林土壤阳离子交换量的测定[S].⑵赵之重.青海省土壤阳离子交换量与有机质和机械组成关系的研究[J].青海农林科技，2004(04)：4-6.[3]徐明岗，安战士.土壤有机质表观阳离子交换量几种测定方法的比较[J].中国土壤与肥料，1990,6：45-47.[4]张彦雄，李丹，张佐玉，等.两种土壤阳离子交换量测定方法的比较[J].贵州林业科技，2010,38(2)：45-49.[5]赵莉.乙酸鞍交换法测定土壤阳离子交换量的不确定度评定研究[J].环境科学与管理，2015,40(10)：146-149.[6]拉毛吉，王玉功，张榕.乙酸钱离心交换法和乙酸钙离心交换法测定土壤阳离子交换量[J].中国无机分析化学，2017,7(03)：38-41.[7]沈纯怡，邢伟银.快速检测土壤阳离子交换量的研究[J].中国土壤与肥料，2016(05)：144-147.[8]李林，张晓光，武中波.中性土壤阳离子交换量测定应注意的事项[J].中国环境监测，2004(06)： 4.[9]徐明岗，安战士.土壤有机质表观阳离子交换量几种测定方法的比较[J].土壤肥料，1990(06)：45-47.(本文文献格式：沈宝甄，王初丹.两种土壤阳离子交换量测定前处理方法的比较[J].广东化工，2019,46(1)：50-51)(上接第45页)2结论以2.脱氧丄-核糖(TB-1)为原料，经甲基化、对甲基苯甲酰基保护、氯代和偶联反应得到糖昔化合物(TB-5),TB-5再经脱对甲基苯甲酰基保护基得到目标物替比夫定，总收率总可达50.6%o 该工艺操作简单，收率高，成本低，产品纯度高，适合工业化生产。