生物制剂银屑病
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炎、结节性红斑 ⒉感 染：上呼吸道感染最常见。因可诱发结核
病，常表现为肺外或播散性结核，在开始应 用此类药物前需作结核菌纯蛋白衍生物(PPD) 皮肤试验。 ⒊引起或加重银屑病
9
益赛普不良反应
⒋肿瘤：通过临床试验和用药后的观察结果不支持依那西普类 TNF-α阻断剂会增加恶性肿瘤的危险，然而因65岁以上老年 人发生淋巴瘤的危险增加3倍，因此对这些人群治疗时应密 切注意淋巴瘤发生的危险。
? 单剂量临床疗效显著且起效迅速 ? 对本品治疗有反应的患者比率(PASI 75)随治
疗时问的延长而增加，约在开始治疗的6月后 达到或接近最大反应率 ? 疗效不受患者疾病严重程度或其他疾病特性 的影响，对各类病例几乎都有效。
18
Ustekinumab优势
? 一项评价本品及高剂量依那西普两种生物制 剂的研究，经PASI和PGA评估显示，治疗12 周，本品对于中重度银屑病患者更具优势。
15
依法利珠
? 增加了进行性多灶性脑白质病(PML)的患病风 险性。
? PML是一种进行性侵犯中枢神经系统的罕见 病毒感染性疾病，死亡率高，截止2009年2 月，FDA共收到了与依法利珠相关的4例PML 患病报道，其中3例死亡。
? 于2009年初，FDA停止了依法利珠的生产应 用。
16
Ustekinumab
11
英夫利昔单抗(infliximab)
? 推荐用法：5mg／kg，Baidu Nhomakorabea脉点滴，给药时间 为第0，2，6周，以后每8周1次
? Gottlieb等研究中，3次静脉滴注英利昔单抗 后随访20周，在10周时获PASl75疗效的患者 比例最高，5 mg／kg组维持至14周开始下降， 3 mg／kg组10周后下降。
4
生物制剂的适应症
? 中、重度慢性斑块型银屑病 ? 系统应用免疫抑制剂存在禁忌症，或出现严
重副作用必须停止使用 ? 银屑病按皮损面积占体表面积分级：
2% ～ 10% 轻度 中度 重度
5
用于治疗银屑病的生物制剂
1. 肿瘤坏死因子抑制剂：依那西普、阿达木 单抗、英夫利西单抗
2. 抑制T细胞活化的生物制剂：阿法西普、依 法利珠
? 国内批准的适应证为RA、AS和银屑病
7
用法和疗程
? 益赛普是蛋白质，口服无效，常采用皮下注 射
? 推荐用法为：50mg皮下注射，每周2次，3个 月后给予维持剂量每周1次50mg
? 开始用益赛普治疗的患者，如果连用12周后 无疗效，应该终止治疗
8
益赛普不良反应
⒈一般反应：①注射部位反应 ②疲乏、头痛、皮疹、皮肤血管
2
生物制剂
? 一系列能够用于修饰正常或病理性细胞免疫 反应的分子。
3
生物制剂治疗银屑病的机制
①抑制T细胞过度活化，减少位于局部或全身 血液循环中的异常T细胞数量
②阻断T淋巴细胞与抗原递呈细胞间的相互作 用，抑制T细胞活化、增殖与迁移
③纠正异常的细胞免疫状态，恢复Thl／Th2细 胞因子的平衡状态，阻断炎症细胞因子活性
生物制剂治疗 银屑病的研究进展
张倩 2012-03-28
1
银屑病免疫机制
? T细胞介导的细胞免疫 ? 主要的细胞免疫过程包括： ? 1.抗原诱导郎格罕细胞(LC)成熟 ? 2.T淋巴细胞活化、分化和增殖 ? 3.活化的记忆-效应T淋巴细胞迁移到皮肤并在病灶区内诱
导产生炎症因子和趋化因子，从而发生级联反应，最终导致 角质形成细胞(KC)异常增殖和血管内皮细胞的变化。 ? 其中心环节是致病的记忆-效应T淋巴细胞在病变皮肤内的异 常浸润和1型细胞因子（如TNF-α等）的生物学作用。
12
阿达木单抗
? 一种抗TNF-α的全人源性IgG1单克隆抗体， 与TNF- α特异性高效结合，和英利昔单抗相 比，阿达木单抗免疫源性低，刺激机体产生 中和性抗体的能力减弱。
? 推荐用法：起始剂量80mg，皮下注射，第2 周40mg，以后每2周40mg
13
阿法西普
? 首个获得美国FDA批准用于治疗银屑病的生 物制剂。
? 人源化抗IL-12／IL-23单克隆抗体，与人类IL12和IL-23的p40亚单位特异性结合，抑制IL12和IL-23的生物活性，为新型靶向生物制剂
? 2008年12月在加拿大首次上市，目前已在美 国、英国等多个国家上市
? 2009年9月获得美国FDA批准用于治疗银屑 病
17
Ustekinumab优势
? 与其他生物制剂比较，ustekinumab有效率较 高，给药方法简便易行，每12周用药1次可使 多数患者的疗效持续1年以上。
19
联合治疗*
? 依那西普联合甲氨蝶呤 (MTX) ? 有报道：给予依那西普 50 mg ，每周2次，联合阿维
A10 mg ／d 8周治疗而获临床痊愈
Combining traditional agent ? *Cather JC，MenterA． Surg，2005 20
? 与T细胞上的共刺激分子CD2结合，阻断T细 胞活化，诱导效应性T细胞凋亡。
14
阿法西普
? Lebwohl等对507例患者进行临床试验，阿法 西普或安慰剂15mg，每周1次肌注，共12周。 第12周，PASI评分达到PASI 75治疗组显著 高于对照组
? 相对于其他生物制剂，阿法西普疗效持久， 但起效缓慢，有效率较低，应用前景相对受 限
3. 抗IL-12和IL-23抗体 ：Ustekinumab
6
依那西普（ etanercept ）——益赛普
? 一种重组人TNF-α与IgG Fc段形成的融合蛋 白，通过竞争性抑制TNF-α与细胞表面受体 的结合而拮抗内源性TNF-α的作用
? 2004年美国FDA批准依那西普用于治疗成人 中、重度斑块状银屑病
⒌狼疮样症候群：可伴发自身抗体的发生。已有在抗TNF-α药 物治疗时个别狼疮样综合征的病例报告(系统性和皮肤红斑 性狼疮)。在抗TNF-α治疗时发生的狼疮样综合征在中断治疗 后可消失
⒍系统性血管炎、急性粒细胞性白血病
10
英夫利昔单抗(infliximab)
? 英夫利昔单抗(infliximab) 是一种抗TNF-α的 鼠-人嵌合单克隆抗体，由鼠IgG Fab段与人 类IgG Fc部分嵌合组成，能与可溶性及细胞 膜表面的TNF-α结合，阻断TNF-a与细胞表面 的TNF受体p55和p57蛋白结合，使TNF-a丧 失生物活性。
病，常表现为肺外或播散性结核，在开始应 用此类药物前需作结核菌纯蛋白衍生物(PPD) 皮肤试验。 ⒊引起或加重银屑病
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益赛普不良反应
⒋肿瘤：通过临床试验和用药后的观察结果不支持依那西普类 TNF-α阻断剂会增加恶性肿瘤的危险，然而因65岁以上老年 人发生淋巴瘤的危险增加3倍，因此对这些人群治疗时应密 切注意淋巴瘤发生的危险。
? 单剂量临床疗效显著且起效迅速 ? 对本品治疗有反应的患者比率(PASI 75)随治
疗时问的延长而增加，约在开始治疗的6月后 达到或接近最大反应率 ? 疗效不受患者疾病严重程度或其他疾病特性 的影响，对各类病例几乎都有效。
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Ustekinumab优势
? 一项评价本品及高剂量依那西普两种生物制 剂的研究，经PASI和PGA评估显示，治疗12 周，本品对于中重度银屑病患者更具优势。
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依法利珠
? 增加了进行性多灶性脑白质病(PML)的患病风 险性。
? PML是一种进行性侵犯中枢神经系统的罕见 病毒感染性疾病，死亡率高，截止2009年2 月，FDA共收到了与依法利珠相关的4例PML 患病报道，其中3例死亡。
? 于2009年初，FDA停止了依法利珠的生产应 用。
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Ustekinumab
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英夫利昔单抗(infliximab)
? 推荐用法：5mg／kg，Baidu Nhomakorabea脉点滴，给药时间 为第0，2，6周，以后每8周1次
? Gottlieb等研究中，3次静脉滴注英利昔单抗 后随访20周，在10周时获PASl75疗效的患者 比例最高，5 mg／kg组维持至14周开始下降， 3 mg／kg组10周后下降。
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生物制剂的适应症
? 中、重度慢性斑块型银屑病 ? 系统应用免疫抑制剂存在禁忌症，或出现严
重副作用必须停止使用 ? 银屑病按皮损面积占体表面积分级：
2% ～ 10% 轻度 中度 重度
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用于治疗银屑病的生物制剂
1. 肿瘤坏死因子抑制剂：依那西普、阿达木 单抗、英夫利西单抗
2. 抑制T细胞活化的生物制剂：阿法西普、依 法利珠
? 国内批准的适应证为RA、AS和银屑病
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用法和疗程
? 益赛普是蛋白质，口服无效，常采用皮下注 射
? 推荐用法为：50mg皮下注射，每周2次，3个 月后给予维持剂量每周1次50mg
? 开始用益赛普治疗的患者，如果连用12周后 无疗效，应该终止治疗
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益赛普不良反应
⒈一般反应：①注射部位反应 ②疲乏、头痛、皮疹、皮肤血管
2
生物制剂
? 一系列能够用于修饰正常或病理性细胞免疫 反应的分子。
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生物制剂治疗银屑病的机制
①抑制T细胞过度活化，减少位于局部或全身 血液循环中的异常T细胞数量
②阻断T淋巴细胞与抗原递呈细胞间的相互作 用，抑制T细胞活化、增殖与迁移
③纠正异常的细胞免疫状态，恢复Thl／Th2细 胞因子的平衡状态，阻断炎症细胞因子活性
生物制剂治疗 银屑病的研究进展
张倩 2012-03-28
1
银屑病免疫机制
? T细胞介导的细胞免疫 ? 主要的细胞免疫过程包括： ? 1.抗原诱导郎格罕细胞(LC)成熟 ? 2.T淋巴细胞活化、分化和增殖 ? 3.活化的记忆-效应T淋巴细胞迁移到皮肤并在病灶区内诱
导产生炎症因子和趋化因子，从而发生级联反应，最终导致 角质形成细胞(KC)异常增殖和血管内皮细胞的变化。 ? 其中心环节是致病的记忆-效应T淋巴细胞在病变皮肤内的异 常浸润和1型细胞因子（如TNF-α等）的生物学作用。
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阿达木单抗
? 一种抗TNF-α的全人源性IgG1单克隆抗体， 与TNF- α特异性高效结合，和英利昔单抗相 比，阿达木单抗免疫源性低，刺激机体产生 中和性抗体的能力减弱。
? 推荐用法：起始剂量80mg，皮下注射，第2 周40mg，以后每2周40mg
13
阿法西普
? 首个获得美国FDA批准用于治疗银屑病的生 物制剂。
? 人源化抗IL-12／IL-23单克隆抗体，与人类IL12和IL-23的p40亚单位特异性结合，抑制IL12和IL-23的生物活性，为新型靶向生物制剂
? 2008年12月在加拿大首次上市，目前已在美 国、英国等多个国家上市
? 2009年9月获得美国FDA批准用于治疗银屑 病
17
Ustekinumab优势
? 与其他生物制剂比较，ustekinumab有效率较 高，给药方法简便易行，每12周用药1次可使 多数患者的疗效持续1年以上。
19
联合治疗*
? 依那西普联合甲氨蝶呤 (MTX) ? 有报道：给予依那西普 50 mg ，每周2次，联合阿维
A10 mg ／d 8周治疗而获临床痊愈
Combining traditional agent ? *Cather JC，MenterA． Surg，2005 20
? 与T细胞上的共刺激分子CD2结合，阻断T细 胞活化，诱导效应性T细胞凋亡。
14
阿法西普
? Lebwohl等对507例患者进行临床试验，阿法 西普或安慰剂15mg，每周1次肌注，共12周。 第12周，PASI评分达到PASI 75治疗组显著 高于对照组
? 相对于其他生物制剂，阿法西普疗效持久， 但起效缓慢，有效率较低，应用前景相对受 限
3. 抗IL-12和IL-23抗体 ：Ustekinumab
6
依那西普（ etanercept ）——益赛普
? 一种重组人TNF-α与IgG Fc段形成的融合蛋 白，通过竞争性抑制TNF-α与细胞表面受体 的结合而拮抗内源性TNF-α的作用
? 2004年美国FDA批准依那西普用于治疗成人 中、重度斑块状银屑病
⒌狼疮样症候群：可伴发自身抗体的发生。已有在抗TNF-α药 物治疗时个别狼疮样综合征的病例报告(系统性和皮肤红斑 性狼疮)。在抗TNF-α治疗时发生的狼疮样综合征在中断治疗 后可消失
⒍系统性血管炎、急性粒细胞性白血病
10
英夫利昔单抗(infliximab)
? 英夫利昔单抗(infliximab) 是一种抗TNF-α的 鼠-人嵌合单克隆抗体，由鼠IgG Fab段与人 类IgG Fc部分嵌合组成，能与可溶性及细胞 膜表面的TNF-α结合，阻断TNF-a与细胞表面 的TNF受体p55和p57蛋白结合，使TNF-a丧 失生物活性。