第十四章芳香杂环化合物(药学、临药)
合集下载
南方医科大学第十四章 芳香杂环化合物
按杂原子数目分: 按杂原子数目分:
一个、两个或多个杂原子的杂环
按环的形式分:
单杂环和稠杂环
按环的大小分:
五元杂环和六元杂环 小于五元或大于六元的杂环?? 小于五元或大于六元的杂环
2
3
五元杂环
4 5
N 1H
3β 2α
4 5
S 1
3β 2α
4 5
O 1
3β 2α
吡咯(pyrrole) 吡咯
噻吩(thiophene) 噻吩
β-硝基吡啶 硝基吡啶
SO3H
H2SO4, SO3
N
230℃, 24h ℃
N
β-吡啶磺酸 吡啶磺酸
13
吡啶可发生亲核取代? 吡啶可发生亲核取代 在α位? 位
原因: 的电负性 电子云密度比苯低, 的电负性, 原因: N的电负性 电子云密度比苯低
为缺点子共轭体系, 较易亲核取代. 为缺点子共轭体系 较易亲核取代
§4 稠杂环化合物
嘌呤及其衍生物: 嘌呤及其衍生物
6 1N 2 5 6 1 2
N H N
9 8
7
N N
3
5
7
N N9 H
8
N
3
447H - 9H变异构 互变异构白色固体, 易溶于水(中性 中性), 白色固体 易溶于水 中性 可与酸或碱成盐
27
核酸的碱基
N
NH2 N N N
OH N NH2 N N H N
+
△
K OH
N H
N K+
+ H2O
21
（二）亲电取代反应
1、亲电取代的难易程度? 原因 、亲电取代的难易程度 原因? 2、取代位置 、取代位置?
￥14芳香杂环化合物
咪唑(imidazole) 吡唑(pyrazole)
六元杂环
4
5
3
6O 2
1
吡喃(pyran)
4
5
3
6N 2
1
吡啶(pyridine)
4
5
N3
6
2
N
1
嘧啶(pyrimidine)
稠杂环
5 6
7 8
4 4
5 3
6 2
N
7
1
3
2
N1 H
喹啉(quinoline) 吲哚(indole)
6
1N
2N
3
5
N7
第一节 分类和命名
一、分类
杂环
五元杂环 单杂环
六元杂环
苯稠杂环——苯环与杂环稠合
稠杂环 稠杂环——杂环与杂环稠合
五元杂环
4
3
4
3
4
3
5
2
O
1
呋喃(furan)
4
N3
5
2
S
1
噻唑(thiazole)
5
2
S
1
噻吩(thiophene)
4
N3
5
2
N
1
H
吡咯(pyrrole)
4
3
5
2
N 1
H
5 N N2 1 H
NaOH
N
N +的孤对电子参与共轭，所以具 有很弱的碱性和酸性。
2、亲电取代
N + SO3 吡啶 H
N SO3H H
α - 吡咯磺酸
因环的电子云密度比苯大，故比苯活泼。 取代基进入α位。
有机化学第14章 芳香杂环化合物
42
大多数磺胺类药物是不同杂环取代 了磺胺的N1位上的一个H原子 。
O N S-NH N O
H2N
磺胺嘧啶
H2N
O NO S-NH O CH3
磺胺甲基异噁唑
43
本 章 要 点
1. 杂环的命名 译音＋“口 ”旁
2. 吡啶
结构： 6原子6电子环闭π键/缺π芳杂环
性质：亲电取代(多在β位)比苯难(似硝基苯);亲核取代 (多在α位)比苯易;氧化变难;还原变易;有弱碱性
7.19
135 pm 6.15
H
S 172 pm
7.26 7.26
H
N 138 pm H7.25
H
O 135 pm
7.26
7.26 7.26
7.26
26
二、吡咯、呋喃和噻吩的性质 1．吡咯的酸碱性
吡咯N上孤电子对因参与环的共轭, 故碱性极 弱, 比苯胺还弱得多, 不能与酸形成稳定的盐。
NH2 > NH3 >
NH N
4-甲基咪唑
35
咪唑的碱性比吡咯强（pKb=6.8），这是由于 其中的一个氮原子的孤对电子没有参加共轭体系， 因而较易与质子结合。 在组氨酸分子中含有一个咪唑基, 其pKa值 接近生理pH(7.35)，它既是一个弱酸，又是一 个弱碱，能起到质子传递的作用。组氨酸中的 咪唑环是构成酶活性中心的重要基团，使酶能 催化生物体内酯和酰胺的水解。
乙酸酐
N H O
CH3
吡咯和呋喃遇强酸时, 杂原子能质子化, 使芳香大键 破坏, 所以不能用强酸进行硝化和磺化反应, 需选用较温和 的非质子性试剂。例如吡咯硝化需用硝酸乙酰基酯。
N H
+ CH3 C ONO2 O
大多数磺胺类药物是不同杂环取代 了磺胺的N1位上的一个H原子 。
O N S-NH N O
H2N
磺胺嘧啶
H2N
O NO S-NH O CH3
磺胺甲基异噁唑
43
本 章 要 点
1. 杂环的命名 译音＋“口 ”旁
2. 吡啶
结构： 6原子6电子环闭π键/缺π芳杂环
性质：亲电取代(多在β位)比苯难(似硝基苯);亲核取代 (多在α位)比苯易;氧化变难;还原变易;有弱碱性
7.19
135 pm 6.15
H
S 172 pm
7.26 7.26
H
N 138 pm H7.25
H
O 135 pm
7.26
7.26 7.26
7.26
26
二、吡咯、呋喃和噻吩的性质 1．吡咯的酸碱性
吡咯N上孤电子对因参与环的共轭, 故碱性极 弱, 比苯胺还弱得多, 不能与酸形成稳定的盐。
NH2 > NH3 >
NH N
4-甲基咪唑
35
咪唑的碱性比吡咯强（pKb=6.8），这是由于 其中的一个氮原子的孤对电子没有参加共轭体系， 因而较易与质子结合。 在组氨酸分子中含有一个咪唑基, 其pKa值 接近生理pH(7.35)，它既是一个弱酸，又是一 个弱碱，能起到质子传递的作用。组氨酸中的 咪唑环是构成酶活性中心的重要基团，使酶能 催化生物体内酯和酰胺的水解。
乙酸酐
N H O
CH3
吡咯和呋喃遇强酸时, 杂原子能质子化, 使芳香大键 破坏, 所以不能用强酸进行硝化和磺化反应, 需选用较温和 的非质子性试剂。例如吡咯硝化需用硝酸乙酰基酯。
N H
+ CH3 C ONO2 O
第十四章杂环化合物
1 五员芳杂化合物的亲电取代反应
取代位置
E
+
E
+
A
A
E
A
a-取代 主要产物 反应相对活性
b-取 代
>
N H O
>
S
>
5 109 1
3
1018
6
1011
对取代位置的解释（分析反应中间体的相对稳定性）
i. 取代在a位
E+ A a取代 A E A E A
中间体较稳定
H E
贡献最大
H
（满足八隅体）
主要产物（例外）
Br HNO3 / Ac2O S S
Br
NO2
b位给电子基
COOH
Br2 CH3COOH Br S
COOH
S
b位吸电子基
从中间体稳定性分析取代基对反应取向的影响
(i) a 位有给电子基
E E
4 5 3
+
E G G
进入3位
A A
• 二个共振式 • 推电子基使 稳定
A
G E+ E+
较稳定
进入4位
E G
E A G
进入5位
A
• 二个共振式 • 推电子基未 起作用
不稳定 • 三个共振式 • 推电子基使 稳定
E
A
G
E
A
G
E
A
G
最稳定
(ii) a 位有吸电子基
E 4 5 3 E
E 进入3位
+
A A W
W
A
W
• 二个共振式 • 吸电子基使 不稳定
不稳定
E+ E
第十四章芳香杂环化合物
环化合物。如果N4上的氢原子被其他基团取代时，将降低 甚至丧失其抗菌作用。但如果N4 上的取代基在体内能被 分解而恢复原来的游离氨基时，则仍具有原来的抑菌作用。
磺胺的抑菌作用是由于其结构与细菌生长所必须的对氨基
苯甲酸（PAPB）的结构极为相似，能产生竞争性拮抗， 干扰细菌的酶系统对PAPB的利用。
临床上使用的药物：
N
N
发烟 H2SO4
250oC
N
NO2
亲电取代发生在 SO3H β位。
齐齐巴宾反应
亲核取代发生 在α位。 当α位上有易离 去基团时，与 较弱的亲核试 剂就能发生亲 核取代反应
（4）、吡啶类化合物侧链氧化反应 氧化难、还原易（抗氧化性比苯强）
N KMnO4 HOOC
N
N HNO3
COOH NH3
N
全饱和时可不标明位置。例如：
N H
N H
O
1,2,3,4-四氢喹啉 2,5-二氢吡咯 四氢呋喃
含活泼氢的杂环化合物及其衍生物,可能存在着互变异 构体,命名时需按上述标氢的方式标明之。例如：
N
N
H
N
N
N
N H
NN
9H-嘌呤
7H-嘌呤
第二节、芳香五元杂环化合物
一、吡咯、呋喃和噻吩 1、结构与芳香性
sp2
O
H2N
N SO2NH
N
磺 胺 嘧 啶 （ SD）
F HN
5-氟 尿 嘧 啶
O
N H
（ 5-FU）
抗肿瘤药
第四节 稠杂环化合物
嘌呤及衍生物
嘌呤 两个互变异构体的平衡体系
6
1N
5
7
N
2
98
磺胺的抑菌作用是由于其结构与细菌生长所必须的对氨基
苯甲酸（PAPB）的结构极为相似，能产生竞争性拮抗， 干扰细菌的酶系统对PAPB的利用。
临床上使用的药物：
N
N
发烟 H2SO4
250oC
N
NO2
亲电取代发生在 SO3H β位。
齐齐巴宾反应
亲核取代发生 在α位。 当α位上有易离 去基团时，与 较弱的亲核试 剂就能发生亲 核取代反应
（4）、吡啶类化合物侧链氧化反应 氧化难、还原易（抗氧化性比苯强）
N KMnO4 HOOC
N
N HNO3
COOH NH3
N
全饱和时可不标明位置。例如：
N H
N H
O
1,2,3,4-四氢喹啉 2,5-二氢吡咯 四氢呋喃
含活泼氢的杂环化合物及其衍生物,可能存在着互变异 构体,命名时需按上述标氢的方式标明之。例如：
N
N
H
N
N
N
N H
NN
9H-嘌呤
7H-嘌呤
第二节、芳香五元杂环化合物
一、吡咯、呋喃和噻吩 1、结构与芳香性
sp2
O
H2N
N SO2NH
N
磺 胺 嘧 啶 （ SD）
F HN
5-氟 尿 嘧 啶
O
N H
（ 5-FU）
抗肿瘤药
第四节 稠杂环化合物
嘌呤及衍生物
嘌呤 两个互变异构体的平衡体系
6
1N
5
7
N
2
98
第十四章 杂环化合物(已修改)
7,没有固定名称的稠杂环命名(自学) ,没有固定名称的稠杂环命名(自学)
21
第二节 五元杂环化合物
Pentheterocycles
22
一,呋喃,噻吩,吡咯 呋喃,噻吩, ) (Furan, Thiophene and pyrrole)
(一) 结构
电子离域的结果使环上 各C原子的电子云密度增大 原子的电子云密度增大 ),这类杂环称 (6/5),这类杂环称"多π" ),这类杂环称" 芳杂环. 芳杂环.它们的亲电取代 比苯容易. 比苯容易.
H N 1H-吡咯 N 2H-吡咯 O O
2H-吡喃
4H-吡喃
15
4,若杂环不含有最多数目的非聚集双键, ,若杂环不含有最多数目的非聚集双键, 这样的饱和H称为"外加氢" 命名时, 这样的饱和 称为"外加氢".命名时, 称为 需标明外加氢的位置和数目, 需标明外加氢的位置和数目,全饱和的 可省略位置, 可省略位置,例:
5
本章着重讨论的杂环化合物, 本章着重讨论的杂环化合物,其环系较稳定并 具有一定程度的芳香性, 具有一定程度的芳香性,把它们统称为芳(香)杂环 其它不具有芳香性的杂环化合物, 化合物.其它不具有芳香性的杂环化合物,统称非 芳香杂环化合物(或称杂脂环化合物) 芳香杂环化合物(或称杂脂环化合物).
芳香性:平面环, 个电子, ※ 芳香性:平面环,4n+2个电子,难氧化 个电子 而易取代. 而易取代.
4
O
O
O
N H
O
杂环化合物种类繁多,数量庞大, 杂环化合物种类繁多,数量庞大,在自然界分 布极为广泛,大多数的生物碱为杂环化合物, 布极为广泛,大多数的生物碱为杂环化合物,植 物中的叶绿素,动物中的血红蛋白等,中心结构 物中的叶绿素,动物中的血红蛋白等, 都为杂环, 都为杂环,作为生命基础物质的核酸基本组成单 碱基也为杂环碱. 位—碱基也为杂环碱.在现代药物中,杂环化合 碱基也为杂环碱 在现代药物中, 物占了相当大的比重, 物占了相当大的比重,现在已成为一门独立的学 杂环有机化学. 科—杂环有机化学. 杂环有机化学
第十四章芳香杂环化合物
键长：
0.144 nm 0.1354 0.1371 0.1352 0.1455 nm 0.1371 0.1429 nm
O
0.1718
S
0.1383
N H
饱和化合物
C C O: 0.143 nm C: 0.154 nm C N: 0.147 nm C S: 0.182 nm
C=C: 0.134 nm
NH3 Cl
+
Cl+
N CH3 N
嘧啶环
C N H2 s
C CH3 CH2CH2OH
噻唑环
N
维 素 1 生 B
5
s
2
1
噻唑为无色有吡啶气味的液 体，b.p. 117oC, 与水混溶. 环上的 氮原子有碱性, 化学性质稳定，不 易发生亲电取代反应。
N CO 青霉素G中四元环内酰胺很不 HOOC 稳定，对酸、碱都很敏感，特 CH3 CH-NH-CO-CHC6H5 别容易被酸水解。口服后在胃 2 CH3 s 中水解，β内酰胺的四元环打 氢化噻唑环 开而失效，现口服青霉素就是 青 素 霉 G 将其中-CH2C6H5换为
吡啶又称氮杂苯。最初由干馏动物的骨骼得到，其衍生物 广泛存于自然界，例维生素PP、维生素B6。辅酶Ⅰ及辅酶Ⅱ 也含有吡啶环。工业上从煤焦油提取吡啶和甲基吡啶。一些 生物碱中常含有吡啶或氢化吡啶环。
CO2CH3
N N CH3 N N CH3
NCH3
OCOC6H5
烟碱
新烟碱
古柯碱(可卡因)
吡啶的重要衍生物有维生素、异烟肼（抗结核药物）等。
第十四章 芳香杂环化合物和维生素
Ａromatic ｈeterocycles and vitamin
第14章杂环化合物
43
5 12
S
NH2
5 43 61 2
N
CH3
Br
Br
' 43
5 12
Br ' N
Br
H
2-氨基噻吩 3-甲基吡啶 (氨基噻吩) (甲基吡啶)
2,3,4,5-四溴吡咯 (,,,-四溴吡咯)
2.环上有两个或两个以上相同的杂原子时，应 使杂原子位次之和最小，并将连有氢原子或取 代基的杂原子编号定为1。如环上有不同杂原子 时，按O、S、-NH-和-N=的顺序编号。
sp2杂化轨道上，伸向环平面外侧，未参与
共轭，可结合质子，因此吡啶具有弱碱性。
H
H
H
N
H
H
吡啶的分子轨道示意图
d+
d-
d-
d+ N
d+
d-
电子云的 交替极化
吡啶环上电子云密度的分布不平均，氮原 子上的电子云密度较大，碳原子的电子云 密度较低，尤其是氮原子邻位、对位的电 子云密度降低得比间位多，所以吡啶的亲 电取代反应比苯难，并且主要发生在间位 （即位）上。像吡啶这类环碳上的电 子云密度比苯低的芳杂环亦称为“缺” 芳杂环。吡啶是一个极性分子；氮原子的 诱导效应和共轭效应的方向一致。
3.尿酸(urate)：2，6，8-三氧嘌呤称为尿 酸
O HN ON
H
NH NO H
OH
N
N
HO N
N OH H
2，6，8-三氧嘌呤（酮型） 2,6,8-trioxypurine
2，6，8-三羟基嘌呤（烯醇型） 2,6,8-trihydroxypurine
第二节 维生素
维生素是维持人体正常代谢机能不可缺少的微 量有机化合物. 脂溶性维生素: 维生素A、D、K、E 水溶性维生素: B族 维生素，维生素C，维生 素P等
第十四章--芳香杂环化合物
Professor: Zhang Yan-Bing, E-mail: zhangyb@
噻唑及其衍生物
噻唑是无色有臭味的液体,沸点117℃,易与水 互溶,有弱碱性.它的一些衍生物在医药上极为 它的一些衍生物在医药上极为 重要,如维生素B 及青霉素都含有噻唑环. 重要,如维生素 1及青霉素都含有噻唑环.
有机化学
郑州大学化学系
Professor: Zhang Yan-Bing, E-mail: zhangyb@
第十四章 芳香杂环化合物
环状有机化合物中,组成环的原子除碳原子以外 还有其它元素的原子的化合物叫做杂环化合物 杂环化合物 其它元素的原子叫做杂原子 杂原子,常见的杂原子为为 杂原子 O,S,N等. , , 内酯,交酯,环状酸酐,内酰胺 内酯,交酯,环状酸酐,内酰胺等容易开环形成 开链化合物,性质也与开链化合物相似,通常这 些化合物不列入 不列入杂环化合物的范围. 不列入 杂环化合物指的是环系比较稳定,在结构上与芳 杂环化合物指的是环系比较稳定, 香环相似,具有闭合的共轭体系, 香环相似,具有闭合的共轭体系,同时具有不同 程度芳香性的环状化合物. 程度芳香性的环状化合物.这类环状化合物常称 为芳杂环.
S N CH3 CH3 COOH Cl N H3C N N NH2
维生素B1
RCONH O
CH3 CH2CH2OH
青霉素(基本结构)
Professor: Zhang Yan-Bing, E-mail: zhangyb@
咪唑及其衍生物
咪唑是无色固体,熔点88～89℃,易溶于水和乙 醇,不溶于石油醚,具有碱性. 咪唑环可发生互变异构现象 咪唑环可发生互变异构现象,4-甲基咪唑和5-甲 基咪唑就是两个互变异构体.如果咪唑氮上的氢 被其它原子或基团取代时,就不能发生这种互变 异构现象.
噻唑及其衍生物
噻唑是无色有臭味的液体,沸点117℃,易与水 互溶,有弱碱性.它的一些衍生物在医药上极为 它的一些衍生物在医药上极为 重要,如维生素B 及青霉素都含有噻唑环. 重要,如维生素 1及青霉素都含有噻唑环.
有机化学
郑州大学化学系
Professor: Zhang Yan-Bing, E-mail: zhangyb@
第十四章 芳香杂环化合物
环状有机化合物中,组成环的原子除碳原子以外 还有其它元素的原子的化合物叫做杂环化合物 杂环化合物 其它元素的原子叫做杂原子 杂原子,常见的杂原子为为 杂原子 O,S,N等. , , 内酯,交酯,环状酸酐,内酰胺 内酯,交酯,环状酸酐,内酰胺等容易开环形成 开链化合物,性质也与开链化合物相似,通常这 些化合物不列入 不列入杂环化合物的范围. 不列入 杂环化合物指的是环系比较稳定,在结构上与芳 杂环化合物指的是环系比较稳定, 香环相似,具有闭合的共轭体系, 香环相似,具有闭合的共轭体系,同时具有不同 程度芳香性的环状化合物. 程度芳香性的环状化合物.这类环状化合物常称 为芳杂环.
S N CH3 CH3 COOH Cl N H3C N N NH2
维生素B1
RCONH O
CH3 CH2CH2OH
青霉素(基本结构)
Professor: Zhang Yan-Bing, E-mail: zhangyb@
咪唑及其衍生物
咪唑是无色固体,熔点88～89℃,易溶于水和乙 醇,不溶于石油醚,具有碱性. 咪唑环可发生互变异构现象 咪唑环可发生互变异构现象,4-甲基咪唑和5-甲 基咪唑就是两个互变异构体.如果咪唑氮上的氢 被其它原子或基团取代时,就不能发生这种互变 异构现象.
医用化学14芳香杂环化合物
1
N
N
N
N
哒嗪
pyridazine
吡嗪
pyrazine
6
稠环
5 4 5 4 3 5 6 7 4 3
6
7 8
3
6
N
1
2
7
8 1
N2
喹啉
quinoline
6 1N 2
异喹啉
isoquinoline
7 9 8 7 8 6 5 口 9 1
吲哚
N H
1
2
indole
5
4
N N H
2
N
3
10
N
3 4
purine
N N
N N
N
3
2.据环的形式分
五元杂环 单环 六元杂环 杂环化合物 稠环 苯稠杂环
稠杂环
4
单环——五元杂环
4 5 3 4 2 5 3 4 2 5 3
N
2
口
O
1
S
1
N H
1
O
呋喃
furan
噻吩
thiophene
4 5 3
吡咯
pyrrole
N3 N H
1 2
恶唑
oxazole
4 5
N3 S
1
2
4 5
34
O N CH3 N
O HN H2N N N OH N O
S HN N
H N N
阿昔洛韦 （抗病毒药）
6-巯基嘌呤 （抗肿瘤药）
35
五元杂环
4 5 3 4 2 5 3 4 2 3 4
N3 S
1
4 5 1
N3 N H
2
第十四章芳香杂环化合物
(6) 吡啶的氧化和还原反应。 吡啶环对氧化剂较苯更为稳定。当环上连有烷基侧链时,侧链可被氧化 成羧酸,保留吡啶环。
吡啶较苯易被还原, 用金属钠和乙醇或催化加氢, 均可使吡啶还原成 六氢吡啶。
六氢吡啶又称哌啶(pKb=2.8), 是仲胺化合物, 碱性较吡啶强106倍。
二、吡啶衍生物
吡啶的衍生物在医药上有着重要的作用。 维生素PP ：包括β-吡啶甲酸(烟酸)和β-吡啶甲酰胺(烟酰胺),烟酸是白色
2-呋喃甲醛(糠醛) 3-吡啶甲酸(烟酸)
2-furaldehyde (furfural) 3-pyridine carboxylic acid (nicotinic acid)
7）含有“饱和原子”的杂环化合物的命名
在杂环化合物中，当杂环上含有一个“饱和”原子时，往往存在互变异 构体，为了区别异构体，在命名时要将“饱和”原子上的氢原子的位置
血红素是卟吩以共价键及配位键与亚铁原子所形成的配合物, 同时在吡咯 环的β-位置还有不同的取代基。血红素与蛋白质结合称为血红蛋白, 存在 于人和动物的红血细胞中, 是运输氧气的物质。
卟吩
血红素
二、咪唑的结构与功能
1、咪唑 吡咯3-位的CH被氮原子取代的化合物称为咪唑。
咪唑3-位的氮也是以sp2杂化轨道形成 σ -键； 但与1-位氮不同，不是 以一对p电子，而是以一个p电子参与环状共轭大π-键; 因此，大π键 中仍是六个π电子，符合Hückel规则，具有一定的芳香性。
用阿拉伯数字表示出来，并同大写斜体“H”一起写在词首，作为环系
名称的一部分；在编号尚有选择时，要给“饱和”原子以最低编号。
4H-吡喃 4H-pyrane
2H-吡喃 2H-pyrane
7H-嘌呤 7H-purine
第十四章 杂环化合物
COOH N N CONH2
族维生素之一，可用于防治糙皮病、口腔炎、 是 B 族维生素之一，可用于防治糙皮病、口腔炎、 血管硬化等。 血管硬化等。
2、异烟肼（Rimifon—雷米封） 、异烟肼（ 雷米封） 雷米封
CONHNH2
抗结核的首选药； 抗结核的首选药；长 时间服用需补充VitB6 时间服用需补充
N
N
O 吡啶N－ 吡啶 －氧化物
OCH3 CH3ONa N O CH3OH N O
NO2
NO2 N O HNO3 H2SO4 N O
Cl 3 l P C 3 CH
H
2
N NH2
/N i
N
还原 ：
H2 / Pt N
25℃ 0.3MPa ℃
六氢吡啶（哌啶）
N H
（三）吡啶的重要衍生物
1、烟酸和烟酰胺 、
Br2 / HAC N NH2 Br N NH2
20℃ ℃
3、亲核取代——主要发生在 位 、亲核取代 主要发生在α位 主要发生在 对离去性较差的负氢，需用强碱性的亲核试剂： 对离去性较差的负氢，需用强碱性的亲核试剂：
+ NaNH2
N NH3 N NH2
“齐齐巴宾” 齐齐巴宾” 反应
+
N
Li N
+ LiH
吡咯
Fe
卟吩 铁卟啉 蛋白质 （ 血红 素 ）
卟啉 血 红 蛋白
2、呋喃及其衍生物 、
R N O N O
O2N
O
CH＝R ＝
呋喃唑酮 痢特灵） （痢特灵）
治疗菌痢
R N O
N O O CH3 CH3
呋喃妥因
治疗泌尿道感染
R CHCNHCH O
族维生素之一，可用于防治糙皮病、口腔炎、 是 B 族维生素之一，可用于防治糙皮病、口腔炎、 血管硬化等。 血管硬化等。
2、异烟肼（Rimifon—雷米封） 、异烟肼（ 雷米封） 雷米封
CONHNH2
抗结核的首选药； 抗结核的首选药；长 时间服用需补充VitB6 时间服用需补充
N
N
O 吡啶N－ 吡啶 －氧化物
OCH3 CH3ONa N O CH3OH N O
NO2
NO2 N O HNO3 H2SO4 N O
Cl 3 l P C 3 CH
H
2
N NH2
/N i
N
还原 ：
H2 / Pt N
25℃ 0.3MPa ℃
六氢吡啶（哌啶）
N H
（三）吡啶的重要衍生物
1、烟酸和烟酰胺 、
Br2 / HAC N NH2 Br N NH2
20℃ ℃
3、亲核取代——主要发生在 位 、亲核取代 主要发生在α位 主要发生在 对离去性较差的负氢，需用强碱性的亲核试剂： 对离去性较差的负氢，需用强碱性的亲核试剂：
+ NaNH2
N NH3 N NH2
“齐齐巴宾” 齐齐巴宾” 反应
+
N
Li N
+ LiH
吡咯
Fe
卟吩 铁卟啉 蛋白质 （ 血红 素 ）
卟啉 血 红 蛋白
2、呋喃及其衍生物 、
R N O N O
O2N
O
CH＝R ＝
呋喃唑酮 痢特灵） （痢特灵）
治疗菌痢
R N O
N O O CH3 CH3
呋喃妥因
治疗泌尿道感染
R CHCNHCH O
第十四章 芳香杂环化合物
Cl
三、嘌呤
N N
N
N N N
NH
N H (Ⅰ) 9H 嘌呤
( Ⅱ) 7H 嘌呤
嘌呤为无色晶体，m.p216~217℃，易溶于水，其水溶液呈中性， 但能与酸或碱成盐。 纯嘌呤环在自然界不存在，嘌呤的衍生物广泛存在于动植物体内。
1．尿酸 存在于鸟类及爬虫类的排泄物中，含量很多，人尿中也含少量。
O HN O N H N H NH O HO N N N H OH N OH
2．糠醛的性质 同有α-H的醛的一般性质。 （1）氧化还原反应
CuO, Cr2O3 150 ℃, 10MPa O CHO KMnO4 弱碱性 O V2O5 - MoO O2, 320 ℃, O O O + CO2 + H2O COOH O CH2OH
（2）歧化反应
O CHO 浓碱 O COOH + O CH2OH
3
5 6
4 N N 1
4
3 2
2
吡啶(pyridine)
嘧啶(pyrimidine)
吡嗪(pyrazine)
4 5 6 N 1 3 N2
5 6 O 1
3 2
哒嗪(pyridazine)
吡喃(pyran)
5 6 7 8
4 5 6 7
4 3 N 1 2
6 7
5
4 3 N2
8
1
喹啉(quinoline)
CH3 N KMnO4 / H COOH N β 吡啶甲酸（烟酸） HNO 3 N COOH N α 吡啶甲酸
O CH3C-OOH N N O
NO2 HNO 3 N O H2SO4 90 ℃ N O PCl3
NO2 + POCl3 N
杂环化合物药学
带 部 分 负 p 电 子 云 向 电 负 性 较 大 的 N 原 子 转 移 ， 使 N 资料仅供参考,不当之处，请联系改正。 电荷，C带部分正电荷，p电子云出现的几率密度如下：
0.87
1.00子云比苯
1.43
低(间位与苯近似)，这类芳杂
环亦称为“缺p芳杂环”。表现
氮 原
+NO2+ BF4- H2O 室 温 +
BF4-
子
N CH3
N CH3 NO2
上
1 硝 基2 甲 基 吡 啶 氟 硼 酸 盐
的
反
应
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
4.化学反应
吡啶盐的吡啶环其环状封闭共轭体系没有被 ⑴ 破坏，因此也具有芳香性。可作为温和的磺化、
氮 硝化、酰基化、烷基化等试剂。
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
本章讨论的杂环化合物主要指环系较稳定，包 括杂原子在内的环是平面型，环内有4n+2个p电子 处于环闭共轭体系中，统称为芳(香)杂环化合物。
S
吡啶
呋喃 噻吩 吡咯
哌啶 四氢呋喃
其它不具芳香性的杂环化合物，统称为非芳 香杂环化合物或杂脂环化合物。
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
2-巯基-5-氯咪唑
4
3
512
CH3 1-甲基吡唑
5
3
6
2
1 C2H5
2-乙基嘧啶
4 5
HO
N3
12
S
5-羟基噻唑
3. 有特定名称的稠杂环母环 资料仅供参考,不当之处，请联系改正。 的编号，大都按照稠芳 环规则编号，但个别的另有编号顺序（如嘌啉）。
5 6
7
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
N H
+ CH3 C ONO2 O
硝酸乙酰基酯
Ac2O 5 oC
N NO2 H
+
NO2 N H
a-硝基吡咯(83%)
b-硝基吡咯(17%)
上页
下页
首页
38
X2/ 低温 X2=Cl2、B r 2 CH3COONO2 。 -5 ~ -30 C
Z Z
X NO2 H N
+
Z
= ( NH、O、S )
Z
N+ SO3ClCH2CH2Cl (CH3CO)2O SnCl4
上页
Oxazole 噁唑
下页 首页
6
Pyridine
吡啶
Pyrimidine
嘧啶
Pyridazine
哒嗪
Quinoline
喹啉
Isoquinoline
异喹啉
Indole
吲哚
上页
Purine
嘌呤
下页 首页
7
杂环的编号规则：
1. 单杂环的编号从杂原子开始。
4 3(b) 5 6
4(g)
1
3(b) 2(a)
N
N
N
Br2 300 oC
Br N
b-溴吡啶 b-吡啶磺酸 b-硝基吡啶
上页 下页 首页
H2SO4, SO3 230 oC, 24 h
KNO3 + H2SO4 Fe, 300 oC
SO3H N
NO2 N
25
亲核取代比苯容易，主要发生在α, γ位上。
＋ NaNH2 N
100℃
H2O
N
NHNa
N
NH2
3
本章讨论的杂环化合物主要指环系较稳定，包 括杂原子在内的环是平面型，环内有 4n+2 个 p 电子 处于环闭共轭体系中，统称为芳(香)杂环化合物。
N O
呋喃
N N N
嘧啶
N N N H
O O O
杂脂环
S
噻唑
N H
嘌呤
其它不具芳香性的杂环化合物，统称为 非芳香杂环化合物或杂脂环化合物。
上页 下页 首页
吡啶的结构模型
孤电子对占据sp2 杂化轨道
上页
下页
首页
21
π电子云向电负性较大的N原子转移,使N带部分负电 荷, C带部分正电荷,π电子云出现的几率密度如下：
亲电试剂 进攻位点
0.87
139pm
1.01 0.84 1.00
亲核试剂 进攻位点
？
1.43
吡啶环中C上p电子密度比苯低，这类芳杂环亦称 为“缺p芳杂环”。表现在性质上，亲电取代变难， 亲核取代变易；氧化变难，还原变易；另外 sp2 杂化 N 上的孤电子对具有一定程度的碱性，可成盐。
附加环：阿拉伯数字1、2、3……表示各原子 稠合边编号尽可能小，外加方括号
苯环的 稠合边 不标注
N S
苯并[d]噻唑
2，3 3 1 2 3 2
b
1
S
附加环
O
基本环
噻吩并[2，3-b]呋喃
b 1
3，2
HN
基本环
2 3
3 2 1
S
附加环
噻吩并[3，2-b]吡咯
3. 周边编号方法 和稠环芳烃类似，共用碳原子不编号， 共用杂原子编号
N BF4 NO2 N S O3
+
+
N Cl Ph C O
+
硝鎓盐
4. 氧化与还原
吡啶环对氧化剂较苯环稳定, 而对还原剂比苯活泼。
CH3 N
KMnO4
COOH N
b-吡啶甲酸 (烟酸) CO2H
KMnO4 N
Na + C2H5OH N or H2/Pt
N
NH
六氢吡啶 (哌啶)
六氢吡啶(pKb=2.8), 碱性较吡啶强106倍。为什么？
O
+ Br2
N
N
0 OC
O
Br 80%
95% H2SO4
S
25 C
o
S
SO3H (69~76%)
上页 下页 首页
37
N H
+ Ac2O
乙酸酐
N H O
CH3
吡咯和呋喃遇强酸时, 杂原子能质子化, 使芳香大p键破坏, 所以不能用强酸进行硝化和磺化反应, 需选用较温和的非质子 性试剂。例如吡咯硝化需用硝酸乙酰基酯（硝乙酐）。
上页 下页 首页
28
（三）嘧啶(C4H4N2)及其衍生物
5 6
4
3 2
1
嘧啶(Pyrimidine)
由于两个N的强吸电子作用, 使嘧啶的碱性 (pKb11.3)比吡啶(pKb8.8 )弱得多，也比吡啶难 于发生亲电取代反应，而亲核取代反应则比吡 啶容易；嘧啶难以被氧化。
上页 下页 首页
29
嘧啶的衍生物分布范围广，如维生素、生物碱、 核酸、蛋白质及许多药物都含有嘧啶结构。
NH + KOH
Acidity
Ka: OH
N K + H2O
>
1.3×10-10
-15 -17.5 ~ 10 10
> R—OH
~ 10-18
上页 下页 首页
36
2. 亲电取代反应
由于环上的电子云密度比苯大，因此吡咯、呋喃 和噻吩亲电取代反应比苯容易发生。吡咯的活泼度与 苯胺或苯酚相当。亲电取代反应主要发生在a位。
杂化轨道上，而一般脂肪胺N上的孤电子对处 于sp3杂化轨道。前者碱性较弱 (pKb=8.8) 。
N
+ HCl
N H
+ Cl
碱性比较：脂肪胺 >>
pKb： 3~ 4.5 8.8
> ≈ 苯胺
9.3
上页 下页 首页
24
3. 亲电取代与亲核取代反应
由于氮原子的电负性大, 吡啶环上碳原子的电子云密度 较苯低，尤其与质子或 Lewis 酸结合使N带正电荷后，环 上 C 的电子云密度更低。吡啶的亲电取代反应要比苯难得 多，与硝基苯相似，亲电取代反应主要进入 b 位。
芳香性 (环的稳定性): 苯 > 噻吩 > 吡咯 > 呋喃
上页 下页 首页
32
这些化合物键长的平均化程度远不如苯(苯环 上的碳碳键均为139 pm)，环的稳定性不如苯。在 化学性质上, 既有与苯相似之处, 又有一些差别。
7.04 145 pm
6.62
H
H 143 pm
137 pm
6.30 7.40
4 5 1
3(b) 2(a)
5
O
呋喃
1
2(a)
吡啶
吡咯
NO2 O CH3
2-甲基呋喃 (a-甲基呋喃)
CH2CH3 N
4-乙基吡啶 (g-乙基吡啶)
8
N H
3-硝基吡咯 (b-硝基吡咯)
2.有多个杂原子时,按O、S、N (N-R;N-H;N) 顺序编号
H3C 4
5
N N1 H
3
4
2
3 5 N N2 1
“杂环”就是组成环的原子除 C 外，还含有其它元 素的原子，这些非碳原子统称为杂原子。原则上二价 以上的元素都可成为杂原子, 但最常见的是 O、S和N。
前面学过的环氧化合物、环状酸酐、内酯、内酰胺等:
O
N-H
因其性质与相应的脂肪族化合物较相似，因此 并入脂肪族化合物中讨论, 而不列为杂环化合物。
上页 下页 首页
上页 下页 首页
22
(二) 吡啶的性质 1. 水溶性 解释下列吡啶类化合物的水溶性现象？
OH N
水溶度： ∞ 1:1
N
OH
1:1
N
NH2
微溶
N OH
答: 吡啶能与水形成氢键。羟基或氨基取代的
吡啶因分子间氢键的形成而降低了水溶度。
上页 下页 首页
23
2. 碱性：吡啶环 N 原子的孤电子对处于sp2
上页 下页 首页
30
三、芳香五元杂环
(一) 呋喃、噻吩、吡咯的结构
4C 1O 共面；都有一个垂直于分子平面的 p 轨道, 侧面 交叠形成环闭大π 键，其中四个碳原子各贡献 1个 p 电子， 氧原子则贡献2个 p电子, 形成 6电子环状共轭大π键。 与苯 环比较, 呋喃、噻吩、吡咯为 5原子共用6个π电子, 故环上π 电子云密度比苯环大,属于“富π芳杂环”。
附加环名称 + 并 + 基本环名称 1. 选择基本环
芳环和杂环时，杂环为基本环； 按N 、 O 、S
NH S
噻吩并吡咯
基本环最大
O
呋喃并吡喃
O
杂原子数目和种类最多
N
吡啶并嘧啶
N
N
杂原子编号最低的为基本环
N N
N
吡嗪并哒嗪
N
2. 稠合边（共用边）的表示
按单杂环编号规则
基本环：英文字母a、b、c……表示各边（1,2之间 为a， 2,3之间为b……
芳香六元杂环包括环中有1个杂原子的六元杂环 (如吡啶)和环中有多个杂原子的六元杂环(如嘧啶)。
（一）吡啶 (C5H5N) 的结构
吡啶是具有特殊臭味的 无色液体。 存在于煤焦油、 骨焦油中,其衍生物广泛存在 于自然界。工业上主要从煤 焦油的轻油部分提取吡啶。
上页 下页 首页
20
5C 1N 共面, 取 sp2杂化; 都有 一个垂直于分子平面的p轨道, N的 p 轨道含1个电子, 组成环闭共轭体系 侧面交叠形成环闭大π 键。
3N 2
CH3
S
1
4 5
CH3
CH3 4 5 N3