乳腺癌的内分泌治疗(2018年)

3.芳香化酶抑制剂治疗失败者可选用孕激素或氟维司群。
（可联合CDK4/6抑制剂）。 4.非甾体类芳香化酶抑制治疗失败后可选甾体类。
5.1年内接受抗雌激素治疗的绝经前患者，首选需卵巢功能抑制+内分泌药物
局部复发性乳腺癌内分泌治疗路径图
转移性乳腺癌（Ⅳ期）内分泌治疗路径图
转移性乳腺癌（Ⅳ期）内分泌治疗路径图
1、至少1％的肿瘤细胞核被免疫组化测定为阳性时，ER和 PR被认为是阳性。 2、大规模研究表明，HR水平在肿瘤细胞低水平表达（1％） 即与临床疗效显著相关。
乳腺癌内分泌治疗方式
· 目的：降低或消除体内雌激素水平，抑制乳腺癌细胞的生
长繁殖 · 原理：内分泌治疗可以抑制激素依赖型细胞，使肿瘤消退 · 治疗手段 — 手术治疗 — 放射去势 不可逆 不可逆
转移性乳腺癌（Ⅳ期）内分泌治疗路径图
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乳腺癌内分泌治疗
肿瘤内科 万兴富
主要内容
一 二 三 四 五
雌激素受体阳性的定义 内分泌治疗的概况及药物分类 绝经的定义 早期乳腺癌辅助内分泌治疗
复发或转移性乳腺癌内分泌治疗
激素受体阳性的定义
ER-雌激素；PR-孕激素
① ER（＋）、PR（＋） ② ER（＋）、PR（－） ③ ER（－）、PR（＋）
8.NSABP B-14研究中对于雌激素受体阳性、淋巴结阴性者，术后接受5年
TAM治疗组（570例）较10年TAM治疗组（583例）并未在生存期方面有优 势。但ATLAS、aTTom两项大型随机对照研究表明，符合以下条件，完成5
年TAM后仍未绝经者，可延长TAM治疗至10年，能降低乳腺癌复发率。
复发患者为2-3年；高危复发患者推荐5年。
孕激素药物
· 适应证：绝经前后均可以使用，临床上主要用于晚期和复
发性乳腺癌的二、三线治疗。同时能改善癌症患者的食欲。
· 醋酸甲地孕酮分散片：
一般剂量：160mg，po，qd 高剂量：160mg，po，bid-qid
· 不良反应：体重增加（最常见）、水肿、阴道流血、乳房
不良反应：最常见的为潮热和阴道分泌物增加，还有恶心、 呕吐、静脉血栓形成，偶有白细胞或血小板减少。其中严重 不良反应是子宫内膜癌的发生。 建议：长期服用TAM的患者，治疗期间注意避孕，每年至少 进行1-2次的子宫彩超或内膜活检。定期检测子宫内膜----彩 超：绝经妇女内膜厚＞8mm，建议行刮宫病理检查。厚度 5~8mm时，综合临床情况决定是否活检。绝经前患者内膜 厚度不是决定活检的指征。
疼痛，偶见恶心、呕吐，血栓栓塞（罕见）等。
乳腺癌骨相关事件的预防
· 芳香化酶抑制剂和黄体生成素释放激素类似物可导致骨密
度下降或骨质疏松。常规推荐骨密度检测，每6个月监测1次，
进行骨密度评分（T-Score）。 · 评分：低于-2.5，为骨质疏松，就应该使用唑来膦酸注射 液 4mg，静滴，每6个月1次治疗,治疗前应进行牙科检查。 · 评分：-2.5~-1.0，为骨量减低，给予维生素D：400-
4.MA17R研究结果显示：对于使用3~5年TAM后，使用5年AI后的患者，如
继续5年AI，即AI治疗时间达10年，较安慰剂组进一步降低了复发风险。 5.绝经后低危患者初始辅助内分泌治疗使用AI已满5年就可以停药。
低危需满足以下条件：腋窝淋巴结阴性；术后pT≤2cm；G1；无瘤周脉管肿
瘤侵犯；ER和（或PR）表达；HER-2（-）；年龄≥35岁。
激素受体阳性乳腺癌术前内分泌治疗
绝经前患者不推荐术前内分泌治疗，因为目前的相关研 究结果尚有限。 适宜人群：存在化疗禁忌症的高龄、激素受体阳性（如 ER≥50％阳性），可考虑先行术前内分泌治疗。 药物使用：推荐第三代芳香化酶抑制剂药物（AI）：阿 那曲唑，来曲唑，依西美坦。 使用疗程：2个月评估1次疗效，有效且耐受好者，推荐 治疗至6个月（常规4-6个月）。完成术前内分泌治疗后， 接受手术，术后继续进行内分泌辅助治疗。
· 相关研究结论：
1.ATAC研究随访10年结果示：绝经后5年AI治疗较TAM治疗能明显改善无病
生存期，降低复发风险。
因此AI作为绝经后早期乳腺癌辅助治疗的标准方案。
激素受体阳性乳腺癌辅助内分泌治疗
· 相关研究结论：
2.MA17研究、DATA研究、ABCSG6a研究证明了对初始辅助内分泌治疗选择 为TAM患者（初始治疗时为绝经前，治疗过程中确认为绝经后状态的患者， 或绝经后初始选择了TAM的患者），在治疗期换用AI治疗2~5年，是具有可 行性和有效性，辅助治疗总时间至少5年。 3.BIGI-98研究结果示：绝经后辅助治疗5年内，TAM与AI的换药方案较单纯 5年AI治疗在疗效上无明显差异。换药方案更适宜那些无法耐受原方案的患者。
（1）淋巴结阳性；（2）G3；（3）其他需要进行辅助化疗的因素。
HR阳性的乳腺癌辅助内分泌治疗路径图
复发或转移性乳腺癌的内分泌治疗
晚期乳腺癌首选内分泌治疗的适应症：（需同时满足以下条件） 1.初始治疗或复发转移后病理证实为激素受体阳性；尽量于治疗前对复发或转移 部位进行活检，评估ER、PR、Her-2状态。 2.肿瘤缓慢进展。 3.无内脏危象患者(对于仅有骨或软组织转移或无症状内脏转移乳腺癌患者可优 先内分泌治疗)。 内分泌药物选择原则： 1.晚期二线用药，尽量不重复使用辅助治疗或复发/转移内分泌治疗用过的药物。 2.TAM治疗失败的绝经后患者首选芳香化酶抑制剂（可联合CDK4/6抑制剂）。
体激素分泌，同时还可诱导肝α 还原酶，加速体内雄激素降解，减少雌激
素生成。 药物：醋酸甲地孕酮分散片
· 5. 大剂量雌激素：乙炔基雌二醇
· 6. 雄激素：氟甲睾酮
选择性雌激素受体调变剂
1.他莫昔芬（三苯氧胺）：作为内分泌治疗的一线药物，可
用于绝经前或绝经后。 推荐剂量：10mg，po，bid 或 20mg，po，qd。
乳腺癌内分泌治疗药物的分类
根据其作用机制可分为以下几类：
· 1.选择性雌激素受体调变剂：——
b.ER下调剂: 氟维司群
与雌激素竞争激素受体。
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱa.ER调节剂: 他莫昔芬（三苯氧胺）、托瑞米芬（法乐通）
· 2.芳香化酶抑制剂——抑制雄激素转变雌激素，降低雌二醇水平。
a.非甾体类：氨鲁米特（第一代）；
来曲唑、阿那曲唑（第三代）
激素受体阳性乳腺癌辅助内分泌治疗
· （针对绝经前患者）相关研究结论：
6. SOFT研究示：对于淋巴结1~3个阳性、G2~3级，T≥2cm的患者则可选择 卵巢功能抑制（OFS）联合TAM治疗。而对于淋巴结阴性、G1、T<2cm的患 者，建议术后辅助内分泌治疗基本策略选择TAM5年治疗。 7.TEXT和SOFT联合分析：对比了患者术后辅助内分泌治疗均使用OFS的基础 上联合TAM5年和AI5年治疗的疗效。其中结论：年龄<35岁，≥4个淋巴结阳 性，G3级的患者更能获益于OFS联合AI治疗。
800IU/d；补充钙剂，绝经前1000-1200mg，绝经后
1500mg/d，可考虑双膦酸盐治疗。 · 评分：大于-1.0，为骨量正常，不推荐使用双膦酸盐。
绝经的定义
绝经通常是生理性的月经永久终止，也可以是乳腺癌治疗引起的卵巢合 成雌激素功能的永久丧失。确定绝经的合理标准包括以下中的任意一条： （1） 双侧卵巢切除术后 （2） 年龄≥60岁 （3） 年龄<60岁，且没有化疗和服用他莫昔芬、托瑞米芬和卵巢功能抑制 剂治疗的情况下停经一年以上，同时卵泡刺激素及雌二醇水平处于绝经后的 范围。 （4）如果服用他莫昔芬或托瑞米芬，年龄＜60岁，则FSH及血浆雌二醇水 平处于绝经后的范围 正在接受LHRH激动剂或拮抗剂治疗的妇女无法判断是否绝经。辅助化 疗前没有绝经的妇女，停经不能作为判断绝经的依据，因为患者在化疗后虽 然会停止排卵或无月经。但卵巢功能仍可能正常或有恢复可能。 对于化疗引起停经的妇女，如果考虑采用芳香化酶抑制剂作为内分泌治 的一部分，需要用卵巢切除或连续多次监测FSH和/或雌二醇水平来确认患者 处于绝经后状态。
激素受体阳性乳腺癌辅助内分泌治疗
· 建议： 1.对ER检测为1％~9％阳性的患者，不建议放弃辅助化疗，在完成辅 助化疗后可考虑辅助内分泌治疗。但对于绝经前患者，ER检测为1％ ~9％阳性不建议采用卵巢功能抑制联合口服内分泌药物的方案。 2. 辅助内分泌治疗不建议与辅助化疗同时使用。 3.需准确判断月经状态，以便正确选择辅助内分泌药物
第三代芳香化酶抑制剂（AI）
· 非甾体类: 适用于绝经后激素受体阳性的乳腺癌。
来曲唑： 2.5mg，po，qd 阿那曲唑：1mg，po，qd
· 甾体类: 适用于绝经后激素受体阳性的乳腺癌。特别是他莫
昔芬治疗失败后的患者 依西美坦：25mg，po，qd。 · 不良反应：常见的潮热、恶心、呕吐、阴道干燥、关节痛、 肌痛等。乳腺癌骨相关事件：骨密度降低，骨质疏松、骨折。
黄体生成素释放激素（LH-RH）类似物
· 适应证：绝经前或围绝经期的患者，用于卵巢去势，有效 率与卵巢切除术相似。 1.醋酸戈舍瑞林（诺雷德）：
sig：3.6mg，腹前壁皮下注射，每4周1次
2.醋酸亮丙瑞林（抑那通）： sig：3.75mg，腹前壁皮下注射，每4周1次 · 不良反应：潮热、皮疹、多汗、性欲下降、骨密度下降等。 · 使用时间：根据SOFT和TEXT试验等循证医学依据，中危
选择性雌激素受体调变剂
2.托瑞米芬（法乐通）：是三苯氧胺的衍生物，疗效略高于 TAM，药物不良反应与TAM相似，但较轻微，同时引起子宫 内膜癌的机率很小。因托瑞米芬可引起高钙血症，故使用期 间避免高钙药物及与噻嗪类利尿剂合用。 一线推荐剂量：60mg，po，qd ；二、三线治疗剂量 为200mg或240mg，qd。 3.氟维司群：用于抗雌激素辅助治疗后复发，绝经后HR（+） 的局部晚期或转移性乳腺癌。对芳香化酶抑制剂和他莫昔芬 耐药的患者有效。推荐剂量：250mg，肌注，每月一次。 不良反应：一般可耐受，包括胃肠道症状、潮热、骨骼肌肉 疼痛及不常见的血栓栓塞。
— 内分泌药物治疗
可逆的
内分泌治疗依据：
乳腺组织的生长依赖于雌激素，雌激素（雌二醇）与其受体结合后进入 细胞，通过一系列过程激活雌激素敏感基因，促进肿瘤细胞生长。因此
体内雌激素水平病理性上升，是刺激乳癌细胞增长的关键因素。
（肝、脂肪、肌肉）
（促肾上腺皮质激素）
黄体生成素释放激素 雌二醇与雌激素受体结合， 发生反应，刺激肿瘤生长
b.甾体类：福美司坦（第二代）；依西美坦（第三代）
乳腺癌内分泌治疗药物的分类
·
3. 黄体生成素释放激素（ LH-RH ）类似物 （卵巢去势药物） — 与
LHRH竞争腺垂体的LHRH受体，减少促黄体素（LH）和促卵泡素（FSH）
的分泌，从而使体内雌激素水平降低。
药物：醋酸戈舍瑞林（诺雷德）、醋酸亮丙瑞林（抑那通） · 4. 孕激素：抑制下丘脑促性腺激素释放素，从而抑制促卵泡素和促黄