从药师角度看抗凝药物新进展
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30
VTE / All-Cause Death
RR:
0.62 p<0.0001
24.4
Apixaban Enoxaparin
Major 7
6 Diff:
5
or CRNM Bleeding
Diff:
25
1.5% p=0.03
4.3
1.2% p=0.09
4.
Diff:
0.2% p=0.72
4.8 5.0
(%)
(%)
20
RR:
8
3.5
Events
15
wk.baidu.com
1.02 p=0.06
9.0 8.8
15.1
Events
4 3 2 1 0
2.9
10
RR:
0.36 p<0.0001
3.9 1.4
5
0
ADV-1 TKR
ADV-2 TKR 40
低分子 有效且安全，快速起效； 注射；有发生肝素诱导血小板 肝素 可预期，治疗窗广 减少的风险；不同给药剂量
磺达肝 无确切的肝素诱导血小板 注射；可能增加大出血 葵钠 减少的风险；起效迅速； 不需进行凝血功能检测
8
强效、可逆性、直接凝血 酶抑制剂 通过特异性阻挡凝血酶活 性发挥强效抗血栓疗效 口服，前体药物 起效迅速，2小时达Cmax T1/2: 12-17小时，2~3天 稳态 >80%经肾排泄
Roehrig et al. J Med Chem; 48, 5900-5908, 2005, Perzborn E et al. J Thromb Haemost 2005;3:514–521; Depasse F et al. J Thromb Haemost 2005;3(Suppl. 1):P1104
1930s
1940s
1980s
普通肝素 华法林 低分子肝素
1990s
静脉直接凝 血酶抑制剂
2002 2004 2008
静脉间接 Ⅹa抑制剂 口服直接凝 血酶抑制剂 口服直接 Ⅹa抑制剂
有效，安全，单靶点，直接，方便！
7
药物
优点
缺点
华法林 有效(当INR最佳时)；口 用药初始阶段有过性高凝倾向； 服；无肝素诱导血小板减 进行凝血功能监测；起效慢； 少的风险 治疗窗狭窄；与药物或食物相 互作用多；基因多态性 普通肝 起效迅速 素 注射或输注；个体差异，治疗 窗窄；有发生肝素诱导血小板 减少的风险；需要血小板监测
Enoxaparin regimen Dabigatran (220 mg) 21.3 3.0 1.4 Relative risk,* (95% CI) 1.05 (0.87−1.26) 0.94 (0.61−1.44) 0.94 (0.51−1.75)
11
Total VTE , % Major VTE, % Major bleeding, %
18
<0.0001 0.039 0.0037 0.078 0.0035 0.063 0.0226 0.26
大出血（包括 手术部位）
FDA分析 申办者分析 FDA分析
任何出血事件
申办者分析
FDA Xarelto (Rivaroxaban) Cardiovascular and Renal Drugs Advisory Committee Meeting March 19, 2009 http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/CardiovascularandRenalDrugsAdvisoryCommittee/UCM143660.pdf
在肝脏经过CYP450酶进行代谢
减少凝血酶的生成：保留已经形 成的凝血酶，以维持正常的止血 功能
经CYP3A4, CYP2J2和不依赖于 CYP的机制代谢降解 ，临床建议 不与CYP3A4抑制剂同时服用
个体内 PK 差异较小/ 个体间PK差异 中等
Kubitza et al., Eur J Clin Pharmacol 2005; ISTH 2005; Weinz et al., ISSX 2004
Khoo CW et al. Int J Clin Pract 2009;63:630–41; Granger CB et al. N Engl J Med 2011;365:981–92; Connolly SJ et al. N Engl J Med 2011;364:806–17
21
Any
浆、尿液和粪便中主要的药物 相关成分是原型药物（~ 70%）
阿哌沙班不会产生具有药理学
Frost C et al. Poster presented at: 21st Congress of the International Society of Thrombosis and Haemostasis; July 2007a; Geneva, Switzerland. P-M-664. Frost C et al. Poster presented at: 21st Congress of the International Society of Thrombosis and Haemostasis; July 2007b; Geneva, Switzerland. P-M-665. Frost C, et al. Can J Clin Pharmacol 2008;15 (3):e469. Abstract 102. Raghavan et al. Drug Metab Dispos 2009;37:74-81 Roser-Jones C, & Becker RC. J Thromb Thrombolysis 2010; 29;141 - 146. Eikelboom J et al. Circulation 2010;121:1523-1532.
血浆凝血级联反应 血栓素A2 促凝血酶原 Factor Xa TRA 凝血酶
ADP 氯吡格雷 普拉格雷 替格瑞洛
GP IIb/IIIa 构象激活 血小板聚集 希美加群 达比加群 GP IIb/IIIa 抑制剂 阿昔单抗/依替巴肽
AT
水蛭素类 比伐卢定 阿加曲班
纤溶酶原
纤溶酶
血栓
5
6
药物
机制
Ⅹa+Ⅱa(1:1) 依赖AT Ⅱ,Ⅶ,Ⅸ,Ⅹ (蛋白C，S) Ⅹa+Ⅱa(>) 依赖AT Ⅱa Ⅹa，依赖AT Ⅱa Ⅹa
–轻度不调整剂量，重度剂量
疗效与剂量呈正比，且PK 具较强可重复性
–剂量增加，出血风险增加
酯酶介导的水解作用 –不依赖于P450途径
较少药物或食物相互作用
– P-gp诱导剂利福平
无需进行常规凝血监测
多次给药后无药物蓄积或 时间依赖性改变 应用达比加群酯150 mg 剂量组因不良反应导致停 药的发生率为21%, 最常 见的不良反应是出血
*Random
Data
20.3 3.3 1.4
effects analysis
from Wolowacz SE et al. Thromb Haemost 2009;101:77–85.
达比加群酯—RELY研究
Stoke or systemic embolism
Major bleeding.
Total mortality
N Engl J Med. 2009 Sep 17;361(12):1139-51 Circulation. 2013 Feb 5;127(5):634-40
1
2
优点
口服 固定剂量(qd) 疗效及安全性与依诺肝素相似 无须常规凝血功能监测 无食物或药物相互作用
不足
无特异性拮抗剂
② 粘附的血小板被激活 ①
斑块破裂导致血小板粘
附在暴露的血管内皮下组织
Vorchheimer DA, et al. Mayo Clin Proc. 2006;81:59-68; Davies MJ. Heart. 2000;83:361-366.
4
抗凝治疗
抗血小板
组织因子 阿司匹林 胶原
沙班类 戊糖 依诺肝素 普通肝素 AT
9
达比加群酯的胶囊剂型
10
Pooled analysis from the phase III programme of dabigatran etexilate
◦ RE-MODEL: total knee arthroplasty; 40 mg enoxaparin once daily ◦ RE-MOBILIZE: total knee arthroplasty: enoxaparin 30 mg twice daily ◦ RE-NOVATE: total hip arthroplasty; 40 mg enoxaparin once daily
从药师角度看抗凝药物新进展
浙江大学医学院附属第二医院
许东航
从药师角度看新抗凝药物的特征 从指南角度看新抗凝药物的取舍
2
动脉粥样硬化性疾病形成机制
3
血小板经过3个步骤，促使血栓形成 ◦ 粘附 ③ 激活的血小板不断聚集，在受 ◦ 激活 损部位聚合成由激活的致血栓性血 ◦ 聚集 小板膜构成的块状物
直接因子Xa抑制剂
多次用药后无蓄积，与剂量呈正比的 PK/PD 健康青年人T1/2为5–9 h, 老年人11–
小分子抑制剂,无需辅助因子
抑制各种状态的因子Xa （血浆 13h 中游离的 、凝血酶原酶复合物 2/3 经肝胆代谢，1/3 肾脏原形排出。 中结合的和纤维蛋白中的因子Xa）
ADV-3 THR
活性的人体特异的代谢产物或 循环代谢产物
20
阿哌沙班是高选择强效Xa抑制剂
生物利用度>50% 半衰期为9–14小时 经CYP3A4在肝脏代谢 – 排泄途径：经肾脏(~25%) 经肠道(~70%)
房颤患者卒中预防的III期研究 – ARISTOTLE (vs. 华法林) – AVERROES (vs. 阿司匹林)
14
快速吸收：口服2-4小时达Cmax
15
16
利伐沙班的循证依据
17
出血类型 大出血或有临 床意义的非大 出血复合终点 大出血
申办者分析
P值
FDA分析 申办者分析 FDA分析
风险比（HR)
1.56 1.3 3.0 1.8 1.6 1.3 1.17 1.1
95%可信区 间 1.2-1.9 1.0-1.5 1.4-6.2 0.94-3.6 1.1-2.1 1.0-1.7 1.0-1.4 0.9-1.2
严重肾功能损害患者（肌酐清除率<30ml/分钟）禁用
13
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-
_Product_Information/human/000829/WC500041059.pdf
利伐沙班是全球第一个口服Xa抑制剂
19
http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/CardiovascularandRenalDrugsAdvisoryCommittee/UCM143660.pdf
吸收主要发生在上消化道 口服生物利用度约为50% 3~4小时达血药峰浓度 胃肠道pH 分布容积：21L 阿哌沙班与血浆蛋白结合
不影响吸收
分布
进食高脂肪、高碳水化合物 吸收
率：87%
食物不影响阿哌沙班的吸收
阿哌沙班给药约3天后
达稳态血药浓度 终末半衰期约为12小 时 通过CYP-3A4代谢
代谢
消除 脏)代谢以及原型药物经胆汁和
消除涉及多种机制，包括(经肝
肾脏的消除
-肾脏清除约占总清除的27%
单次口服[14C]阿哌沙班后，血
优点
口服 固定剂量(qd) 疗效优于依诺肝素 无须调整剂量，无须常规凝血功能监测 无食物或药物相互作用
不足
在单个研究中，利伐沙班组的出血事件发生率有增加趋势，但未 达到统计学显著性差异
在荟萃分析中，利伐沙班组大出血事件发生率要高于依诺肝素组
无特异性拮抗剂
1.http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000944/WC500057108.pdf 2.
VTE / All-Cause Death
RR:
0.62 p<0.0001
24.4
Apixaban Enoxaparin
Major 7
6 Diff:
5
or CRNM Bleeding
Diff:
25
1.5% p=0.03
4.3
1.2% p=0.09
4.
Diff:
0.2% p=0.72
4.8 5.0
(%)
(%)
20
RR:
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3.5
Events
15
wk.baidu.com
1.02 p=0.06
9.0 8.8
15.1
Events
4 3 2 1 0
2.9
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RR:
0.36 p<0.0001
3.9 1.4
5
0
ADV-1 TKR
ADV-2 TKR 40
低分子 有效且安全，快速起效； 注射；有发生肝素诱导血小板 肝素 可预期，治疗窗广 减少的风险；不同给药剂量
磺达肝 无确切的肝素诱导血小板 注射；可能增加大出血 葵钠 减少的风险；起效迅速； 不需进行凝血功能检测
8
强效、可逆性、直接凝血 酶抑制剂 通过特异性阻挡凝血酶活 性发挥强效抗血栓疗效 口服，前体药物 起效迅速，2小时达Cmax T1/2: 12-17小时，2~3天 稳态 >80%经肾排泄
Roehrig et al. J Med Chem; 48, 5900-5908, 2005, Perzborn E et al. J Thromb Haemost 2005;3:514–521; Depasse F et al. J Thromb Haemost 2005;3(Suppl. 1):P1104
1930s
1940s
1980s
普通肝素 华法林 低分子肝素
1990s
静脉直接凝 血酶抑制剂
2002 2004 2008
静脉间接 Ⅹa抑制剂 口服直接凝 血酶抑制剂 口服直接 Ⅹa抑制剂
有效，安全，单靶点，直接，方便！
7
药物
优点
缺点
华法林 有效(当INR最佳时)；口 用药初始阶段有过性高凝倾向； 服；无肝素诱导血小板减 进行凝血功能监测；起效慢； 少的风险 治疗窗狭窄；与药物或食物相 互作用多；基因多态性 普通肝 起效迅速 素 注射或输注；个体差异，治疗 窗窄；有发生肝素诱导血小板 减少的风险；需要血小板监测
Enoxaparin regimen Dabigatran (220 mg) 21.3 3.0 1.4 Relative risk,* (95% CI) 1.05 (0.87−1.26) 0.94 (0.61−1.44) 0.94 (0.51−1.75)
11
Total VTE , % Major VTE, % Major bleeding, %
18
<0.0001 0.039 0.0037 0.078 0.0035 0.063 0.0226 0.26
大出血（包括 手术部位）
FDA分析 申办者分析 FDA分析
任何出血事件
申办者分析
FDA Xarelto (Rivaroxaban) Cardiovascular and Renal Drugs Advisory Committee Meeting March 19, 2009 http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/CardiovascularandRenalDrugsAdvisoryCommittee/UCM143660.pdf
在肝脏经过CYP450酶进行代谢
减少凝血酶的生成：保留已经形 成的凝血酶，以维持正常的止血 功能
经CYP3A4, CYP2J2和不依赖于 CYP的机制代谢降解 ，临床建议 不与CYP3A4抑制剂同时服用
个体内 PK 差异较小/ 个体间PK差异 中等
Kubitza et al., Eur J Clin Pharmacol 2005; ISTH 2005; Weinz et al., ISSX 2004
Khoo CW et al. Int J Clin Pract 2009;63:630–41; Granger CB et al. N Engl J Med 2011;365:981–92; Connolly SJ et al. N Engl J Med 2011;364:806–17
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Any
浆、尿液和粪便中主要的药物 相关成分是原型药物（~ 70%）
阿哌沙班不会产生具有药理学
Frost C et al. Poster presented at: 21st Congress of the International Society of Thrombosis and Haemostasis; July 2007a; Geneva, Switzerland. P-M-664. Frost C et al. Poster presented at: 21st Congress of the International Society of Thrombosis and Haemostasis; July 2007b; Geneva, Switzerland. P-M-665. Frost C, et al. Can J Clin Pharmacol 2008;15 (3):e469. Abstract 102. Raghavan et al. Drug Metab Dispos 2009;37:74-81 Roser-Jones C, & Becker RC. J Thromb Thrombolysis 2010; 29;141 - 146. Eikelboom J et al. Circulation 2010;121:1523-1532.
血浆凝血级联反应 血栓素A2 促凝血酶原 Factor Xa TRA 凝血酶
ADP 氯吡格雷 普拉格雷 替格瑞洛
GP IIb/IIIa 构象激活 血小板聚集 希美加群 达比加群 GP IIb/IIIa 抑制剂 阿昔单抗/依替巴肽
AT
水蛭素类 比伐卢定 阿加曲班
纤溶酶原
纤溶酶
血栓
5
6
药物
机制
Ⅹa+Ⅱa(1:1) 依赖AT Ⅱ,Ⅶ,Ⅸ,Ⅹ (蛋白C，S) Ⅹa+Ⅱa(>) 依赖AT Ⅱa Ⅹa，依赖AT Ⅱa Ⅹa
–轻度不调整剂量，重度剂量
疗效与剂量呈正比，且PK 具较强可重复性
–剂量增加，出血风险增加
酯酶介导的水解作用 –不依赖于P450途径
较少药物或食物相互作用
– P-gp诱导剂利福平
无需进行常规凝血监测
多次给药后无药物蓄积或 时间依赖性改变 应用达比加群酯150 mg 剂量组因不良反应导致停 药的发生率为21%, 最常 见的不良反应是出血
*Random
Data
20.3 3.3 1.4
effects analysis
from Wolowacz SE et al. Thromb Haemost 2009;101:77–85.
达比加群酯—RELY研究
Stoke or systemic embolism
Major bleeding.
Total mortality
N Engl J Med. 2009 Sep 17;361(12):1139-51 Circulation. 2013 Feb 5;127(5):634-40
1
2
优点
口服 固定剂量(qd) 疗效及安全性与依诺肝素相似 无须常规凝血功能监测 无食物或药物相互作用
不足
无特异性拮抗剂
② 粘附的血小板被激活 ①
斑块破裂导致血小板粘
附在暴露的血管内皮下组织
Vorchheimer DA, et al. Mayo Clin Proc. 2006;81:59-68; Davies MJ. Heart. 2000;83:361-366.
4
抗凝治疗
抗血小板
组织因子 阿司匹林 胶原
沙班类 戊糖 依诺肝素 普通肝素 AT
9
达比加群酯的胶囊剂型
10
Pooled analysis from the phase III programme of dabigatran etexilate
◦ RE-MODEL: total knee arthroplasty; 40 mg enoxaparin once daily ◦ RE-MOBILIZE: total knee arthroplasty: enoxaparin 30 mg twice daily ◦ RE-NOVATE: total hip arthroplasty; 40 mg enoxaparin once daily
从药师角度看抗凝药物新进展
浙江大学医学院附属第二医院
许东航
从药师角度看新抗凝药物的特征 从指南角度看新抗凝药物的取舍
2
动脉粥样硬化性疾病形成机制
3
血小板经过3个步骤，促使血栓形成 ◦ 粘附 ③ 激活的血小板不断聚集，在受 ◦ 激活 损部位聚合成由激活的致血栓性血 ◦ 聚集 小板膜构成的块状物
直接因子Xa抑制剂
多次用药后无蓄积，与剂量呈正比的 PK/PD 健康青年人T1/2为5–9 h, 老年人11–
小分子抑制剂,无需辅助因子
抑制各种状态的因子Xa （血浆 13h 中游离的 、凝血酶原酶复合物 2/3 经肝胆代谢，1/3 肾脏原形排出。 中结合的和纤维蛋白中的因子Xa）
ADV-3 THR
活性的人体特异的代谢产物或 循环代谢产物
20
阿哌沙班是高选择强效Xa抑制剂
生物利用度>50% 半衰期为9–14小时 经CYP3A4在肝脏代谢 – 排泄途径：经肾脏(~25%) 经肠道(~70%)
房颤患者卒中预防的III期研究 – ARISTOTLE (vs. 华法林) – AVERROES (vs. 阿司匹林)
14
快速吸收：口服2-4小时达Cmax
15
16
利伐沙班的循证依据
17
出血类型 大出血或有临 床意义的非大 出血复合终点 大出血
申办者分析
P值
FDA分析 申办者分析 FDA分析
风险比（HR)
1.56 1.3 3.0 1.8 1.6 1.3 1.17 1.1
95%可信区 间 1.2-1.9 1.0-1.5 1.4-6.2 0.94-3.6 1.1-2.1 1.0-1.7 1.0-1.4 0.9-1.2
严重肾功能损害患者（肌酐清除率<30ml/分钟）禁用
13
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-
_Product_Information/human/000829/WC500041059.pdf
利伐沙班是全球第一个口服Xa抑制剂
19
http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/CardiovascularandRenalDrugsAdvisoryCommittee/UCM143660.pdf
吸收主要发生在上消化道 口服生物利用度约为50% 3~4小时达血药峰浓度 胃肠道pH 分布容积：21L 阿哌沙班与血浆蛋白结合
不影响吸收
分布
进食高脂肪、高碳水化合物 吸收
率：87%
食物不影响阿哌沙班的吸收
阿哌沙班给药约3天后
达稳态血药浓度 终末半衰期约为12小 时 通过CYP-3A4代谢
代谢
消除 脏)代谢以及原型药物经胆汁和
消除涉及多种机制，包括(经肝
肾脏的消除
-肾脏清除约占总清除的27%
单次口服[14C]阿哌沙班后，血
优点
口服 固定剂量(qd) 疗效优于依诺肝素 无须调整剂量，无须常规凝血功能监测 无食物或药物相互作用
不足
在单个研究中，利伐沙班组的出血事件发生率有增加趋势，但未 达到统计学显著性差异
在荟萃分析中，利伐沙班组大出血事件发生率要高于依诺肝素组
无特异性拮抗剂
1.http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000944/WC500057108.pdf 2.