1000138生物药剂学及药物动力学_第十一章非线性药物动力学002

t=
Co - C Vm =
+ Km ln Vm
Co C
t
Co/2 + 0.693 Km Vm
½ ½
½
1) Km >> C0时：ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱt 2) C0 >> Km时： t
= 0.693 Km/ Vm = C0 / (2Vm)
三、血药浓度—时间曲线下的面积（AUC）
将
dc = dt Vm C Km + C
AUC =
生物药剂学与药物动力学
Biopharmaceutics and Pharmacokinetics
浙江大学药学院药物制剂研究所
邱利焱 博士, 教授
第十一章
内容概要

非线性药物动力学
概述 非线性药物动力学方程 血药浓度与时间的关系及参数计算
第一节 概述
一、线性动力学的三个基本假设：
1. 吸收速度为零级或一级 2. 药物分布相很快完成 3. 药物在体内消除属一级速度过程
dc
Vm C Km + C
dc/dt
Vm
dt
=
Vm/ 2
Km
C
非线性动力学 消除速度与血药浓度之间的关系
logC
高剂量
低剂量
t M—M过程与给药剂量的关系
第三节 血药浓度与时间关系及参数的计算
一、血药浓度：
dc = dt
Vm C Km + C
dc (Km + C) =Vm dt c dc Km c dc =Vm dt
dc = dt
Vm C
Km + C
dc : 药物在 t 时间的下降速度，单位：ug/ml•hr dt Vm: 最大消除速度，单位： ug/ml•hr Km: 米氏常数，单位：ug/ml 药物消除速度为Vm一半时的血药浓度
二、Michaelis- Menten 方程
药物动力学特征 非线性： 1） C >> Km时， M--M方程为： dc = Vm dt 2） Km >> C时， M--M方程为： dc = Vm ·C dt Km
)
1) 当 Km>>Xo/2 时 （低剂量时）
AUC = ∞ Km Xo C dt = 0
Vm V
AUC 与剂量Xo成正比，具有一级消除特征
2) 当 Km<<Xo/2 时 （大剂量时）
2) 直接计算法
用两种稳态血药浓度和给药速度计算
R1 = R2 = Vm C1 Km + C1
Vm C2
Km + C2
解方程得：
Km=
R2 - R1
R1/ C1 - R2/C2
第四节 消除率，生物半衰期与 血药浓度-时间曲线下的面积
一、清除率：Cl
由
dc = dt Vm C Km + C dXe CL= dt =
V Vm
Km+C
C
因为： X = V C 所以： Vm C dXe = Km+C Vdt
1) C>>Km 时： Vm V CL = C 2) Km>>C 时： CL = Vm V
V Vm C dXe = dt Km+C
Km
3）药物有线性和非线性消除同时存在时：
Vm V
CL =
Km+C
+KV
二、生物半衰期： 1 C= Co 时，代入到 2
2）取不同剂量给药 C/X i --t 作图， 曲线不重叠------非线性 X i: 不同的各剂量 3）AUC/X i , 比值明显不同－－非线性
4）同一实验设计： C----t 按线性处理结果 药物动力学参数随剂量大小而改变-----说明是非线性过程。
第二节 非线性药物动力学方程
一、Michaelis- Menten 方程（米氏方程）
∞ 0 C dt = 0 Co
Km+C dc Vm
2
改写为： C dt = Km + C Vm dc
=
Km
Co Co + 2Vm Vm
t, 0 ----- ∞ 进行积分 而 t = 0 时，C=Co t = ∞ 时，C=0
因为： Co = Xo/V 所以： Xo AUC = (Km+ Vm V
Xo
2V
3） ΔC/Δt = Vm- ΔC/Δt Km
C中
ΔC/Δt 对（ΔC/Δt）/ C中作图，斜率-Km，截距Vm
2. 用静脉注射后的lnC-t数据估算
C0 - C + lnC - Vm t lnC =lnC* 0 – Vmt /Km， lnC = 0 Km Km
C0 - C * C = ln 0 Km C0 Km =
积分得： -C – Km lnC = Vm t + i（积分常数） t=0 时 C = Co i = - Co – Km lnCo Co 整理后： Co - C Km + ln t= Vm Vm C
log C = Co-C + logCo Vm
2.303Km
2.303Km
t
静脉注射，单室模型，非线性动力学消除
二、Km, Vm的求法
1. 血药浓度变化速率求解
1) 1
1
ΔC/Δt
对
1
C中
作图
1
Δc/Δt
ΔC/Δt
=
Km VmC中
+
1 Vm
C中：Δt时间内的血药浓度
平均值
1/Vm
Slope=Km/Vm
1/C
2)
C中 Km = ΔC/Δt Vm
+
C中
Vm
C中 ΔC/Δt
对 C中 作图，斜率1/ Vm，截距Km/ Vm
特征
1. 血药浓度与剂量成正比的改变。 2. 血药浓度-时间曲线下面积与剂量成正比。 3. 药物的生物半衰期与剂量无关。 4. 药物的体内过程用一级速度过程或线性过程表示。
二、非线性药物动力学特点
1. 血药浓度与剂量不成正比。 2. 3. 4. 5. 6. AUC与剂量不成正比。 当剂量增加时，消除半衰期延长。 药物的消除不呈一级动力学特征, 即消除过程是非线性的。 其它药物可能与其竞争酶或载体系统影响其动力学过程。 药物代谢物组成比例可能由于剂量变化而变化。
三、非线性现象的原因
*
在ADME 过程中的容量限制过程：
1）代谢过程中的酶饱和。 2）吸收过程中主动转运系统的载体饱和。 3）分布过程中药物与血浆蛋白结合部位的饱和。 4）排泄过程中肾小管重吸收的载体饱和。
* 酶的抑制和诱导
四、非线性药物动力学的识别方法
1）用三个剂量静脉给药高、中、低剂量 C-t 作图：三条曲线平行----线性， 不平行----非线性
C0 ln(C* 0 /C0)
C为低浓度时成立
C0 >> C
静脉注射，单室模型，非线性动力学消除
3. 根据不同给药速度R或给药剂量D与相应 稳态血药浓度Css计算
1) 给药达稳态时，药物的摄入速度等于消除速度
Vm Css R= K m + Css
' Vm Css Css Km R
C～Css/R 作图，截距-km，斜率Vm