2011诺贝尔奖_免疫学研究的突破及意义

【Ａｂｓｔｒａｃｔ】 Ｔｈｒｅｅ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｓｔｓ ｗｅｒｅ ｈｏｎｏｒｅｄ ｗｉｔｈ ２０１１ Ｎｏｂｅｌ Ｐｒｉｚｅ ｉｎ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ｏｒ ｍｅｄｉｃｉｎｅ ｔｏ ａｗａｒｄ ｔｈｅ ｂｒｅａｋｔｈｒｏｕｇｈｓ ｔｈｅｙ ｈａｖｅ ｍａｄｅ ｉｎ ｔｈｅ ｄｉｓｃｏｖｅｒｉｅｓ ｏｆ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌ ａｎｄ ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ． Ｂａｓｅｄ ｏｎ ｔｈｅｉｒ ｆｉｎｄｉｎｇｓ，ｓｃｉｅｎｔｉｓｔｓ ｎｏｗ ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄ ｈｏｗ ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｅ ｃｅｌｌｓ，ｅｓｐｅｃｉａｌｌｙ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌ， ｉｎｉｔｉａｔｅ ｔｈｅ ａｄａｐｔｉｖｅ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｎｄ ｔｈｅ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｉｎｖｏｌｖｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ｐｒｏｃｅｓｓ．Ｈｅｒｅ，ｗｅ ｒｅｖｉｅｗ ｔｈｅ ｍｉｌｅｓｔｏｎｅ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｐａｐｅｒｓ ｔｈｅｙ ｈａｖｅ ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ａｎｄ ｔｈｅ ｒｅｌａｔｅｄ ｗｏｒｋ ｄｏｎｅ ｂｙ ｔｈｅ ｔｅａｍｓ． 【Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ】 ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌｓ； Ｔｏｌｌ ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ； Ｎｏｂｅｌ Ｐｒｉｚｅ
直到１９９６年，朱尔 斯 · 霍 夫 曼 发 现 了 Ｔｏｌｌ 基 因在抗真菌感染方 面 的 作 用，才 逐 步 揭 开 了 固 有 免 疫识别的分子机制［１３］。Ｔｏｌｌ 基因早在１９８８年就在 果蝇体内被发现并 克 隆，当 时 对 这 一 基 因 功 能 的 了 解仅限于其在果蝇胚胎背腹图案形成中具有决定性 作用 。 ［１４］ 随 后 的 研 究 还 发 现，包 括 Ｔｏｌｌ 在 内 的 导 致果蝇胚胎发育过程中背腹图案多态性的３个基因 Ｔｏｌｌ、Ｃａｃｔｕｓ 和ｄｏｒｓａｌ 在 结 构 和 功 能 上 与 哺 乳 动 物白 细 胞 介 素 １（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１，ＩＬ－１）、核 因 子 κＢ （ｎｕｃｌｅａｒ ｆａｃｔｏｒ ｋａｐｐａ－ｌｉｇｈｔ－ｃｈａｉｎ－ｅｎｈａｎｃｅｒ ｏｆ ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｂ ｃｅｌｌｓ，ＮＦ－κＢ）和 ＮＦ－κＢ 内源性抑制 蛋 白 κＢ（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒκＢ，Ｉ－κＢ）极其相似 。 ［１５－１７］
目前对于 ＤＣ 已经有了较 为 系 统 的 认 识。 根 据 其来源和组织分布的不同，将 ＤＣ 分 为 ５ 种 亚 群：浆 细胞样 ＤＣ（ｐｌａｓｍａｃｙｔｏｉｄ ＤＣ，ＰＤＣ）、经 典 或 组 织 局 限性 ＤＣ（ｃｌａｓｓｉｃ ｏｒ ｔｉｓｓｕｅ－ｒｅｓｉｄｅｎｔ ＤＣ，ｃＤＣ）、迁移性 ＤＣ（ｍｉｇｒａｔｏｒｙ ＤＣ）、单 核 细 胞 来 源 ＤＣ（ｍｏｎｏｃｙｔｅ－ ｄｅｒｉｖｅｄ ＤＣ，Ｍｏ－ＤＣ）和 朗 格 汉 斯 细 胞 （Ｌａｎｇｅｒｈａｎｓ ｃｅｌｌ，ＬＳ）。不 同 亚 群 具 有 不 同 的 特 性，每 个 亚 群 通 过表达不同数量和 种 类 的 表 面 受 体、信 号 受 体 和 细 胞 因 子／趋 化 因 子，将 固 有 免 疫 和 适 应 性 免 疫 相 联 系 ，不 仅 是 免 疫 反 应 的 “启 动 者 ”，也 参 与 了 对 免 疫 反 应的程度和结局的控制。
图 １ ３ 位 获 得 诺 贝 尔 奖 的 免 疫 学 家 Ｆｉｇ １ Ｔｈｒｅｅ Ｎｏｂｅｌ Ｐｒｉｚｅ ｈｏｎｏｒｅｄ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｓｔｓ
树突状细胞的发现及其在启动免疫应答中的作 用 在拉尔夫·斯 坦 曼 发 现 树 突 状 细 胞 之 前，人 们 对吞噬细胞，Ｔ、Ｂ 淋 巴 细 胞 等 已 有 了 较 为 系 统 的 认 识。Ｂｕｒｎｅｔ的克 隆 选 择 学 说 已 经 获 得 了 广 泛 的 承 认 ，成 为 现 代 免 疫 学 的 基 石 之 一 。 按 照 当 时 的 理 论 ， 巨噬细胞和 Ｔ、Ｂ 淋巴细胞，共同构成了机体免 疫 系 统对抗病原微 生 物 的 防 御 体 系。 但 是，上 述 理 论 无 法解释免疫反应的起点是什么？
对于 上 述 困 惑，美 国 免 疫 学 家 Ｃｈａｒｌｅｓ．Ａ．
储 以 微 ．２０１１ 诺 贝 尔 奖 ：免 疫 学 研 究 的 突 破 及 意 义
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Ｊａｎｅｗａｙ（１９４３～２００３）于１９８９ 年 敏 锐 地 提 出 了 模 式 识别 理 论 （ｐａｔｔｅｒｎ ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｔｈｅｏｒｙ），该 理 论 认 为，机体的适应性免 疫 应 答 是 由 “古 老”的 固 有 免 疫 系统所“控制”的，固 有 免 疫 系 统 能 够 泛 特 异 性 识 别 病原微生物，诱 发 特 异 性 免 疫 应 答 。 ［１２］ 但 是，此 后 的数年间，人们都未 能 找 到 或 证 实 上 述 的 模 式 识 别 分子。
２０１１Ｎｏｂｅｌ Ｐｒｉｚｅ：Ｔｈｅ ｂｒｅａｋｔｈｒｏｕｇｈ ｉｎ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ
ＣＨＵ Ｙｉ－ｗｅｉ△
（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ－Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｅｎｔｅｒ， Ｆｕｄａｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ ２０００３２，Ｃｈｉｎａ）
勒（Ｂｒｕｃｅ Ａ．Ｂｅｕｔｌｅｒ），卢 森 堡 人 朱 尔 斯 · 霍 夫 曼 （Ｊｕｌｅｓ Ａ．Ｈｏｆｆｍａｎｎ），以 及 加 拿 大 人 拉 尔 夫 · 斯 坦 曼（Ｒａｌｐｈ Ｍ．Ｓｔｅｉｎｍａｎ）。 诺 贝 尔 奖 评 审 委 员 会 认 为，３位获奖者发现了免疫系统激 活 的 关 键 原 理，使 人们对人体免疫系统的认识有了革命性的改变。他 们的研究成果，对今 后 免 疫 学 的 理 论 体 系 及 针 对 重 大疾病的诊断和治疗均将产生深远的影响。
２０１１诺贝尔奖：免疫学研究的突破及意义
储以微△
（复 旦 大 学 上 海 医 学 院 免 疫 学 系 －复 旦 大 学 生 物 治 疗 研 究 中 心 上 海 ２０００３百度文库）
【摘要】 ２０１１年的诺贝尔生理学或医学 奖 授 予 了 ３ 位 从 事 免 疫 学 研 究 的 科 学 家，以 表 彰 他 们 在 树 突 状 细 胞 和固有免疫分子方面的重要研究发现。基于他们的研究，人 们 逐 渐 明 确 了 固 有 免 疫 细 胞 ，特 别 是 树 突 状 细 胞 在 抗原识别，进而启动适应性免疫应答方面的作用及其分子机制。本文对上述３位科学家及其团 队 的 研 究 工 作 及 他 们 所 开 创 的 研 究 领 域 的 进 展 进 行 了 系 统 回 顾 ，并 作 一 综 述 。 【关 键 词 】 树 突 状 细 胞 ； Ｔｏｌｌ样 受 体 ； 诺 贝 尔 奖 【中 图 分 类 号 】 【文 献 标 志 码 】 Ａ ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２－８４６７．２０１１．０６．００１
Ｔｏｌｌ样 受 体 的 发 现 与 天 然 免 疫 的 抗 原 识 别 模 式 在朱尔斯· 霍 夫 曼 和 布 鲁 斯 · 博 伊 特 勒 发 现 Ｔｏｌｌ 受体（Ｔｏｌｌ ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＴＬＲ）并 揭 示 其 功 能 之 前， 一直困扰免疫学家 的 问 题 是，机 体 的 免 疫 系 统 是 通 过 何 种 方 式 识 别 病 原 微 生 物 ，继 而 产 生 免 疫 应 答 的 ？ 这种免疫识别的机制是什么？
成的抗原肽－ＭＨＣ 复 合 物 转 运 到 细 胞 表 面，呈 递 给 Ｔ 淋巴细胞，相 继 激 活 Ｔ、Ｂ 淋 巴 细 胞，启 动 适 应 性 免 疫 应 答 。 ［５－８］
除了启动适应性免疫应答，在特定的条件下 ＤＣ 也能够诱导免疫耐 受，ＤＣ 在 捕 获 抗 原 后，若 缺 乏 协 同刺激信号则不能激活 Ｔ 细 胞，甚 至 会 产 生 免 疫 无 应答 。 ［９－１０］ 我国 曹 雪 涛 教 授 课 题 组 还 发 现，ＤＣ 在 完成免 疫 激 活 后，部 分 未 凋 亡 的 ＤＣ 会 进 一 步 分 化 为具有免疫抑制功能的调节性 ＤＣ［１１］。
复 旦 学 报 （医 学 版 ）
Ｆｕｄａｎ Ｕｎｉｖ Ｊ Ｍｅｄ Ｓｃｉ ２０１１Ｎｏｖ，３８（６）
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专家简介 储以微，教授、博士生导师。毕业于上海医科大学临床医疗 系，后 攻 读 免 疫 学 专 业 研
究生，分获硕士、博士学位。 曾 赴 美 国 Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ 医 学 院 肿 瘤 中 心 作 访 问 学者，美国 ＥＡＣＲＩ肿瘤研究中心作访问教授。现任复旦大学上海医学院免疫学系副 主任 （主持工作），复旦大学生物治疗研究中心主任及复旦大学医学学位与研究生 教 育 管 理 办 公 室 主 任 。 中 国 免 疫 学 会 理 事 ，上 海 市 免 疫 学 会 理 事 兼 感 染 免 疫 专 业 主 任 委 员 。 主要从事肿瘤免疫及免疫调节在自身免疫性疾病中的作用机制研究 ，作为课题负责人及骨干，承担国家 ９７３ 项 目 、“十 一 五 ”国 家 重 大 专 项 、国 家 自 然 科 学 基 金 、上 海 市 科 委 重 点 项 目 及 上 海 市 曙 光 学 者 研 究 基 金 等 。 研究成 果 发 表 在 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ ａｎｄ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ ，Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ 等杂志上。担任 《中 国 免 疫 学 杂 志》、《中 国 肿 瘤 生 物 治疗杂志》、《国际免疫学杂志》等杂志编委，并为 Ｐｌｏｓ Ｏｎｅ，Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ 等杂志审稿。负责复旦大学上海 医学院博士生《现代免疫 学》、八 年 制 《医 学 免 疫 学 》以 及 全 英 语 课 程 Ｍｅｄｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ 的 授 课 及 课 程 建 设。主编教育部 “十 一 五 ”规 划 教 材 《免 疫 学 与 病 原 生 物 学 》，参 编 Ｔｕｍｏｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｃａｎｃｅｒ Ｖａｃｃｉｎｅｓ （Ｋｌｕｗｅｒ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）和 《实 用 内 科 学 》等 专 著 。
在此 背 景 下，当 绝 大 多 数 科 学 家 研 究 机 体 面 对 微生物入侵会产生 何 种 反 应 时，拉 尔 夫 · 斯 坦 曼 开 始将焦点放在病原 入 侵 的 最 初 阶 段，并 开 始 了 树 突 状细胞发现之旅。
１９７３年，拉尔夫·斯坦曼 在 分 析 小 鼠 脾 脏 细 胞 时发现，其中存在着 少 量 与 常 见 的 巨 噬 细 胞 不 太 一 样的“异质”细胞，这 些 细 胞 表 面 存 在 一 些 如 树 根 样 的“长突触”，在运 动 时 会 呈 放 射 线 样 并 出 现 膨 胀 现 象。基于这一特殊 细 胞 的 形 态，拉 尔 夫 · 斯 坦 曼 将 其命名 为 “树 突 状 细 胞 ”（ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌ，ＤＣ）［１－２］。 之后，他用 一 系 列 实 验 证 明 了 淋 巴 组 织 来 源 的 ＤＣ 是 强 有 力 的 初 始 免 疫 反 应 的 激 发 者 ，最 为 关 键 的 是 ， 这些 ＤＣ 高 表 达 主 要 组 织 相 容 性 复 合 体 （ｍａｊｏｒ ｈｉｓｔｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ ｃｏｍｐｌｅｘ，ＭＨＣ）分子，在刺激 Ｔ 细 胞介导的移植排异反应方面较其 他 脾 细 胞 强 １００～ １ ０００倍，被 认 为 是 最 强 的 抗 原 呈 递 细 胞 。 ［３－４］ 当 ＤＣ 在外周 捕 获 抗 原 后，从 皮 肤 或 其 他 组 织 向 附 近 的 淋 巴 结 迁 移 ，同 时 ，对 获 取 的 抗 原 进 行 加 工 、处 理 ， 由未成熟 ＤＣ 转变为 成 熟 ＤＣ；成 熟 的 ＤＣ 将 胞 内 形
△Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ ａｕｔｈｏｒ Ｅ－ｍａｉｌ：ｙｗｃｈｕ＠ｓｈｍｕ．ｅｄｕ．ｃｎ
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复 旦 学 报 （医 学 版 ） ２０１１ 年 １１ 月 ，３８（６）
瑞典皇 家 科 学 院 诺 贝 尔 奖 评 审 委 员 会 于 ２０１１ 年１０月３日宣布，３ 位 免 疫 学 家 （图 １）共 同 获 得 年 度诺贝尔生理学或 医 学 奖，这 是 该 奖 项 设 立 以 来 第 １７ 次 授 予 免 疫 学 领 域 的 重 要 发 现 ，２８ 位 免 疫 学 家 因 为他们的研究获此殊荣。１９０１ 年，首 届 诺 贝 尔 生 理 学或医学 奖 即 授 予 了 免 疫 学 家 Ｅｍｉｌ ｖｏｎ Ｂｅｈｒｉｎｇ。 今年３位获奖科学家分别是美国人布鲁斯·博伊特