第13章 莨菪烷类

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BH+·ln-
水相的影响因素
1. 水相 过低，则抑制了酸性染料的解离，难以形 水相pH过低 则抑制了酸性染料的解离， 过低， 成离子对络合物 2. 水相 过高，则碱性药物游离，同样难以形成离 水相pH过高 则碱性药物游离， 过高， 子对络合物 3. 一般通过实验摸索最佳的pH条件 一般通过实验摸索最佳的pH条件 4. 萃取过程中，可能有少量的水分带入氯仿层，一 萃取过程中，可能有少量的水分带入氯仿层， 般用无水硫酸钠或经滤纸过滤除掉水分。 般用无水硫酸钠或经滤纸过滤除掉水分。因水分 的引入一则会使氯仿层浑浊；另外， 的引入一则会使氯仿层浑浊；另外，还可能会带 入多余的酸性染料。 入多余的酸性染料。均可影响测定的准确度 5. 在测定中加入表面活性剂，形成胶束溶液，可增 在测定中加入表面活性剂，形成胶束溶液， 加分析的灵敏度——胶束增敏 加分析的灵敏度 胶束增敏
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Assay
酸性染料比色法 非水溶液滴定法
高效液相色谱法
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colorimetry 酸性染料比色法
在适当的介质中，碱性药物 可与 结合成阳离子BH 可与H 在适当的介质中，碱性药物B可与 +结合成阳离子 +; 而一些酸性染料(多为磺酸酞类指示剂 多为磺酸酞类指示剂)， 溴百里酚蓝、 而一些酸性染料 多为磺酸酞类指示剂 ，如溴百里酚蓝、 溴酚蓝、溴甲酚绿、甲基橙、曙红，可解离为阴离子ln 溴酚蓝、溴甲酚绿、甲基橙、曙红，可解离为阴离子 -。 药物阳离子与染料阴离子定量结合成离子对络合物 BH+·ln-，被有机溶剂提取后，在一定波长测定吸光度， 有机溶剂提取后，在一定波长测定吸光度， 计算药物的含量。 计算药物的含量。 1. 多用于生物碱类药物的含量测定； 多用于生物碱类药物的含量测定； 2. 因有色络合物的吸收系数不明确，所以采用标准对照法 因有色络合物的吸收系数不明确， 3. 利用亚甲蓝等碱性染料测酸性药物 碱性染料比色法 利用亚甲蓝等碱性染料测酸性药物—碱性染料比色法
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Test
氢溴酸东莨菪碱中特殊杂质检查
来 源：
茄科植物颠茄、白曼陀罗、莨菪中等提取（ 茄科植物颠茄、白曼陀罗、莨菪中等提取（我国 白曼陀罗的干燥品：洋金花中提取东莨菪碱， ，白曼陀罗的干燥品：洋金花中提取东莨菪碱，制 成氢溴酸盐） 成氢溴酸盐）
制 法：
乙醇/渗漉 提取 洋金花粗粉 乙醇 渗漉 渗漉液 减压蒸馏 浸膏 H2SO4/提取 提取 分离 成盐 酸性提取液 Na2CO3, CHCl3/提取 总生物碱 Na2CO3, CHCl3/分离 东莨菪碱 HBr/成盐 75% C2H5OH/精制 成品 精制 氢溴酸东莨菪碱（粗品） 氢溴酸东莨菪碱（粗品）
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根据其制备工艺， 根据其制备工艺 ， 本品在生产和贮 藏过程中可能引入的特殊杂质， 藏过程中可能引入的特殊杂质，通过 酸度、 酸度、其他生物碱和易氧化物检查进 行控制。 行控制。 东莨菪碱碱性很弱， 1. 酸度 东莨菪碱碱性很弱 ， 对石蕊试纸几乎不显碱性反应。 对石蕊试纸几乎不显碱性反应。氢溴 酸东莨菪碱为强酸弱碱形成的盐， 酸东莨菪碱为强酸弱碱形成的盐，通 过其5 水溶液的pH 值为4 pH值为 过其 5% 水溶液的 pH 值为 4.0-5.5 ， 来 控制本品中的酸性杂质。 控制本品中的酸性杂质。
0.02%供试品 供试品 2%供试品 供试品 200µg/ml 20mg/ml
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0.01%供试品 供试品 100µg/ml
3.易氧化物 主要是检查本品在生产 过程中可能引入的杂质阿扑阿托品及其 过程中可能引入的杂质阿扑阿托品及其 它含有不饱和双键的有机物质， 它含有不饱和双键的有机物质，可使高 锰酸钾溶液褪色。 锰酸钾溶液褪色。 检查方法： 取本品0 15g 检查方法 ： 取本品 0. 15g ， 加水 溶解后， 15℃ 5m1溶解后，在15℃一20 ℃加高锰酸钾 滴定液（ 02mo mo1 ml， 滴定液 （ 0.02mo1/L )0.05 ml ， l0min 内红色不得完全消失。 内红色不得完全消失。
莨菪烷类抗胆碱药物的分析
M胆碱受体拮抗剂 选择性阻断乙酰胆碱与M胆碱受体的相互 作用 效应：抑制腺体分泌，散大瞳孔，加速心 率，松弛支气管和胃肠道平滑肌等。 临床用途：治疗消化性溃疡、散瞳、平滑 肌痉挛导致的内脏绞痛等。
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托烷生物碱类
CH3 N O H O O O 2 OH H OH , H2SO4, H2O N O ,HBr, 3H2O CH3
氢溴酸东莨菪碱
硫酸阿托品
8
N
结构特点： 结构特点：大多数为莨菪烷
莨菪làngdàng)醇 醇 莨菪
1
7 6 5 2
H
衍生的氨基醇与不同的有机 酸缩合成酯的生物碱， 酸缩合成酯的生物碱，常见 的有颠茄生物碱和古柯生物
4
OH
碱。
3
3
Feature
1. 水解性 .
CH3 N N H O OH O OH CH3 OH +
东莨菪碱：氯化汞醇→白 东莨菪碱：氯化汞醇→ 色复盐沉淀
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硫酸盐与溴化物反应 硫酸阿托品的水溶液，加氯化钡试液， 硫酸阿托品的水溶液，加氯化钡试液， 即生成白色沉淀， 即生成白色沉淀 ， 沉淀在盐酸或硝酸中均 不溶解；加醋酸铅试液，也生成白色沉淀， 不溶解 ； 加醋酸铅试液 ， 也生成白色沉淀 ， 但沉淀在醋酸胺或氢氧化钠试液中溶解。 但沉淀在醋酸胺或氢氧化钠试液中溶解 。 氢溴酸东莨菪碱的水溶液，加硝酸银试液， 氢溴酸东莨菪碱的水溶液 ， 加硝酸银试液 ， 即生成淡黄色凝乳沉淀， 即生成淡黄色凝乳沉淀 ， 沉淀能在氨试液 中微溶，但在硝酸中几乎不溶； 中微溶 ， 但在硝酸中几乎不溶 ； 滴加氯试 溴即游离，加氯仿振摇， 液 ， 溴即游离 ， 加氯仿振摇 ， 氯仿层显黄 色或红棕色。 色或红棕色。
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染料及有机溶剂的选择 能与生物碱类药物定量结合， 1. 能与生物碱类药物定量结合，且能溶于有机溶剂 一般分子量大、 2. 一般分子量大、脂溶性高的染料与生物碱类药物 结合后形成的络合物的吸收系数大 季胺生物碱类药物， 3. 季胺生物碱类药物，以溴百里酚蓝最好 采用曙红为染料时， 4. 采用曙红为染料时，提取液可用荧光分光光度法 测定， 测定，灵敏度更高 中国药典多采用溴甲酚绿 溴酚蓝作为比色剂 溴甲酚绿和 5. 中国药典多采用溴甲酚绿和溴酚蓝作为比色剂 氯仿和二氯甲烷具有很高的提取回收率， 6. 氯仿和二氯甲烷具有很高的提取回收率，一般不 用酯和醚， 用酯和醚，因可以萃取染料
BP： BP： 采用高低浓度对照法。 采用高低浓度对照法。
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BP：采用高低浓度对照法。 BP：采用高低浓度对照法。
BP中检查“有关物质” 中检查“有关物质” 中检查 规定： 规定： 供试品除主斑点及起点 处的黄色斑点外， 处的黄色斑点外，其它 杂质斑点与对照a比不 杂质斑点与对照 比不 得更深，比对照b对比 得更深，比对照 对比 杂质斑点不得多于1个 杂质斑点不得多于 个。
OH OH HNO3 HOOC HOOC O2N CH3CH2OH KOH OH NO2 HOOC O2N N OK O NO2 NO2
取供试品约10mg，加发烟硝酸5滴， 试品约10mg，加发烟硝酸5 10mg
置水浴上蒸干，得黄色的残渣， 置水浴上蒸干，得黄色的残渣，放 加乙醇2 冷，加乙醇2～3滴，加固体氢氧化钾 深紫色。 一小粒，即显深紫色 一小粒，即显深紫色。
(BH+)2·SO42- + SO HClO4 → (BH+)·ClO4ClO + (BH+)·HSO4HSO
可根据1mol的硫酸阿托品消耗1mol高氯酸的 可根据1mol的硫酸阿托品消耗1mol高氯酸的 1mol的硫酸阿托品消耗1mol 关系计算其含量。 关系计算其含量。
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色谱法 HPLC法——采用反相HPLC法测定本类 采用反相HPLC HPLC法——采用反相HPLC法测定本类 药物含量时，常常会产生拖尾现象， 拖尾现象 药物含量时，常常会产生拖尾现象，这 是因为ODS 是因为ODS固定相表面未被硅烷化的硅 ODS固定相表面未被硅烷化的硅 醇基与碱性药物发生了吸附或离子交换 作用。解决的方法有 作用。解决的方法有：
） （BH+）⋅A-
+ HClO4
BH+⋅ClO4 +
HA
游离碱类盐
被置换出的弱酸
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硫酸阿托品测定：阿托品为碱性较强的一元 （1）硫酸阿托品测定：阿托品为碱性较强的一元 碱药物，因而硫酸阿托品的化学结构式可以 药物， 简写为BH SO 简写为BH+)2·SO42 -，用高氯酸直接滴定时的反 应式为： 应式为：
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2. 其他生物碱 本品的水溶液加入氨 试液不得发生混浊。当有其他生物碱， 试液不得发生混浊。当有其他生物碱， 如阿扑阿托品、颠茄碱存在时， 如阿扑阿托品、颠茄碱存在时，则产生 混浊；本品水溶液加入氢氧化钾试 氢氧化钾试液 混浊；本品水溶液加入氢氧化钾试液， 则有东莨菪碱析出显浑浊。 则有东莨菪碱析出显浑浊。因东莨菪碱 在碱性条件下水解， 在碱性条件下水解，生成异东莨菪碱醇 和莨菪酸，前者在水中易溶； 和莨菪酸，前者在水中易溶；后者生成 碱式盐在水中也能溶解， 碱式盐在水中也能溶解，故可使瞬即发 生的浑浊消失。 生的浑浊消失。
Hydrolyzation
H
HOOC
莨菪醇
莨菪酸
2. 碱性 . 3. 旋光性 .
与生物碱沉淀剂产生有色沉淀 莨菪碱和东莨菪碱均为左旋体； 山莨菪碱和东莨菪碱均为左旋体； 阿托品为外消旋体， 阿托品为外消旋体，无旋光性
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Identification
Vitaili反应—鉴别阿托品和莨菪碱类 反应— 反应
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氧化反应
本类药物水解后， 本类药物水解后 ， 生成的莨菪 可与硫酸 重铬酸钾在加热的 硫酸和 酸 ， 可与 硫酸 和 重铬酸钾 在加热的 条件下， 发生氧化反应， 条件下 ， 发生氧化反应 ， 生成苯甲 而逸出类似苦杏仁的臭味。 醛，而逸出类似苦杏仁的臭味。