NCCN 胃癌指南(2015v3)解读

NCCN 胃癌指南（2015v3）解读

今年3 月美国国家综合癌症网络（NCCN）发布了2015 年第3 版《NCCN 胃癌临床实践指南》（以下简称指南），相比于2015 年第2 版，内容变化不多。在内容上，对比2014 年第1 版相比，指南在胃癌的遗传风险评估、手术、化疗、放疗等方面进行了重要更新。胃癌遗传风险评估

遗传风险评估是NCCN 指南自2014 年新增的内容，也是整个NCCN 指南体系中最重要的更新之一。这也是NCCN 指南从肿瘤治疗到肿瘤预防的一大转变，在继乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌之后，在胃癌领域也开始体现肿瘤「防」与「治」结合的理念。2015 年版，指南再次对这部分内容进行大篇幅的更改，以便更好的评估风险。尽管大部分胃癌都是散发的，但据估计仍有5%～10% 的患者有家族因素且3%～5% 与遗传性癌症倾向综合征相关。遗传性弥漫性胃癌（HDGC）是最常见的遗传学胃癌，这是一种常染色体显性遗传综合征，其特点是弥散性胃癌为主，且在年轻时发病。有30%-50% 的遗传性弥漫性胃癌家庭有抑癌基因CDH1 的种系突变。

确诊胃癌时的平均年龄为37 岁，而男性与女性在80 岁之前患胃癌的风险分别为67% 和83%，CDH1 突变还与易患女性小叶乳腺癌相关。

对于HDGC 尚没有安全且有效的内镜监测方法，相反，目前的证据表明内镜可能不能准确检测出弥漫性胃癌的早期病变。

对于18-40 岁的有HDGC 家族史且存在种系CDH1 突变的无症状患者推荐行预防性胃切除（不需要D2 淋巴结清扫）。

对于18 岁之前的患者不推荐行预防性胃切除，但是如果其家庭成员有人25 岁之前患胃癌，也可考虑对其行预防手术。在胃切除术前需常规进行内镜下多点随机活检。

对于拒绝手术但存在CDH1 突变的患者也需行上消化道内镜下的多点随机活检。

Lynch 综合征（又称为遗传性非息肉性结直肠癌）是一种常染色体显性遗传综合征，特点是发病年龄较早, 多见于结直肠癌、子宫内膜癌以及胃癌等癌症。该综合征由四个错配修复（MMR）基因中（MLH1、MSH2、MSH6 及PMS2）任何基因的突变所引起。最近发现, 上皮细胞粘附分子(EPCAM) 基因确实与Lynch 综合征有关。胃癌是Lynch 综合征中第二常见的肠外肿瘤（仅次于子宫内膜癌），有1%～13% 的Lynch 综合征患者患有胃癌，且发病年龄较早，并以肠型为主。

幼年型息肉症（JPS）是一种罕见的常染色体显性遗传综合征，特点是青少年胃肠道多发息肉并增加患消化道癌症的风险。该综合征由SMAD4 或者BMPR1A 基因的种系突变所引起。JPS 终身患消化道癌症的风险从9%～50% 不等，因基因变异的类型不同而变化。最近发现, 上皮细胞粘附分子(EPCAM) 基因确实与Lynch 综合征有关。

存在胃息肉的JPS 患者终身患胃癌的风险为21%。Peutz-Jephers 综合征（PJS）是一种由抑癌基因STK11/LKB1 种系突变引起常染色体显性遗传性疾病，约有30%～80% 的患者存在STK11/LKB1 突变。该综合征以胃肠道息肉和皮肤粘膜色素沉着为主要临床表现，并具有高度胃肠癌易感性。PJS 患者的终身患胃癌的风险为29%。

2015 年的指南，还在监测推荐的综合征中新增了家族性腺瘤性息肉病（FAP），没有明确的证据支持胃息肉病人需要进行FAP 的筛查。但是，由于FAP 病人会增加发生十二指肠癌风险，所以，行十二指肠镜检查的同时可行胃检查。

手术治疗

NCCN 指南对于胃癌的手术描述，一直不多，2015 年版的指南也没有显著的更新，甚至在指南上对于手术范围描述有些滞后。

NCCN 指南引用了日本胃癌治疗规约的淋巴结分组分站，根据胃切除术时淋巴结清扫范围，可以分为D0，D1 和D2。

D0 切除指N1 站淋巴结没有得到完全清扫。

D1 切除是指将受累的近端胃、远端胃或全胃切除（远端或整体切除），并包括大、小网膜淋巴结（包含了贲门右、贲门左淋巴结，胃小弯、胃大弯，幽门上、幽门下淋巴结）。

D2 切除则是D1 切除的基础上，还要求切除胃左血管旁淋巴结、肝总动脉旁、腹腔干、脾门和脾动脉旁淋巴结清扫。

2015 年版《指南》在外科手术治疗上重新规范了「不可根治性切除的标准」：

1. 局域进展期胃癌，影像学检查高度怀疑或经活检证实的肿瘤侵犯肠系膜根部淋巴结或腹主动脉旁淋巴结；肿瘤侵犯或包绕主要大血管（脾血管除外）。

2. 远处转移或腹膜种植（包括腹水脱落细胞阳性）。

2015 年版指南去除「淋巴结第3 站和第4 站（N3、N4）」的概念，因为在2015 年版《指南》中把远处的阳性淋巴结（N3 和N4 淋巴结转移）认为是肿瘤的远处转移，不属于局域进展的范畴。

然而，2015 版指南仍把第7 组淋巴结归于D2 清扫范围，其实日本胃癌治疗规约早在2010 年的第三版就已经将其归为D1 的清扫范围。而对于胃上部癌，在2015 年发布的第四版日本胃癌治疗规约对于第10 组脾门淋巴结也不在要求清扫，而NCCN 指南仍旧沿用了之前的标准。因此，手术的清扫范围，根据我国的胃癌发病特点，临床上可能更多的参考日本胃癌治疗规约。

腹腔镜切除术目前在国内已经逐渐开展，对于胃癌患者，它比其他开腹手术有更多重要的优势（术中出血少，术后疼痛轻，恢复快，肠道功能恢复早以及患者住院时间缩短）。Huscher 等进行了一项前瞻性随机研究，比较59 例远端胃癌患者进行腹腔镜切除术或胃次全切除术的早期和5 年的临床结果。两种方式的手术死亡率分别为3.3% 和6.7%，5 年总生存率分别为58.9% 和55.7%，无病生存率分别为57.3% 和54.8%，因此认为尽管未达显著性差异，腹腔镜切除术还是优于开腹手术。但是，进一步确定腹腔镜切除术在胃癌治疗中的地位仍需更大规模的随机临床研究。

系统治疗

2015 年版《指南》对于全身治疗的原则删除了以下内容：对于局限性食管胃或胃贲门腺癌，应首选术前化放疗；术前化疗作为系统治疗的一个可选方案，但不作为首选。根据最近发表的一些重要临床研究的结果，2015 年版指南对于转移性或局部晚期胃癌的化疗方案部分做了大量的修改。

1. 一线治疗

另一项由法国研究组主持的随机III 期实验中，比较了晚期或转移性胃及EGJ 腺癌患者中联用氟尿嘧啶、亚叶酸和伊立替康（FOLFIRI）方案和ECF 方案作为初始治疗的疗效结果发表后，使「氟尿嘧啶联合伊立替康」治疗，证据水平从2A 级升至为1 级。在这项研究中，416 例患者（65% 为胃腺癌，33% 为EGJ 腺癌）被随机分为FOLFIRI 组和ECF 组。

在31 个月的中位随访后发现FOLFIRI 组的TTF 明显长于ECX。二组的中位PFS、中位OS 以及有效率均无差异。由于FOLFIRI 方案有更少的毒性反应和更好的耐受性，因此NCCN 专家组认为可以选择FOLFIRI 方案作为晚期胃癌患者的一线治疗。

2. 二线治疗

二线治疗方案指南把「雷莫芦单抗+ 紫杉醇」作为首选方案进行推荐，证据水平为1 级。这主要是基于RAINBOW 研究结果作了更新。RAINBOW 研究发现，对于一线治疗后的晚期胃癌或EGJ 癌患者，雷莫芦单抗联合紫杉醇较安慰剂联合紫杉醇相比，有更好的OS、PFS 及ORR。

根据随机原则，共纳入665 例受试者，其中，330 例患者接受雷莫芦单抗联合紫杉醇治疗，335 例患者接受安慰剂联合紫杉醇治疗。结果显示雷莫芦单抗联合紫杉醇组患者的中位生存期显著高于安慰剂联合紫杉醇组。两组的中位PFS 分别为4.4 月和2.86 月，而ORR 则为28% 及16%。联合治疗组中性粒细胞减少和高血压的不良事件发生率较高。

除此之外，一些单药治疗方案包括多西紫杉醇、紫杉醇、伊立替康，证据水平从2A 级升至为1 级。均由于最近的一些II 或III 期临床结果发布，做了证据级别的调整，使得临床治疗依据更加充足。

3. 放疗

放疗（术前、术后或姑息性）是胃癌治疗中的重要的一部分。2015 年版指南对该部分进行修改，但总体上变化不大。指南推荐患者最好采用仰卧姿势进行治疗，因为这样设备比较稳定而且重复性较好，而固定化装置的使用也要求较高的可重复性。专家组推荐使用CT 模拟定位及三维适形放疗，重要器官需要降低剂量时推荐IMRT。放射计划对于减少重要器官（如肝脏、肾脏、脊髓、心脏，尤其是左心室和肺）受到的不必要的放射剂量尤为重要。小结

2015 年版的指南做了许多重要的更改，可以看得出胃癌的治疗越来越规范化，同时现代医学的个体化治疗理念也在逐渐显现。尽管指南并非尽善尽美，但每一项更改的背后都是一项项临床研究的结果发布，全球的胃癌研究者做了大量的工作。目前，国内的胃癌临床研究也在广泛开展，胃癌临床研究的重心在逐步从西方向东方转移，相信在不久的未来，来自中国的研究也将不断的改写胃癌指南。