药代动力学(1)
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• 目前有：房室模型、非房室模型、生理 药代动力学模型
药代动力学(1)
房室模型
• 房室：开放、浓度均一性、房室之间转 运、与解剖生理的关系
• 单室模型（中央室） • 多室模型（中央室和至少一个周边室） • 药物在中央室与周边室之间分布，药物
从中央室消除
药代动力学(1)
药物在体内的消除
• 一级速率消除 =dc/dt=-kc • 零级速率消除 =dc/dt=-k • 受酶促限制的速率过程（非线性速度过
– 尿液：按照时间间隔取样。一般按照人体的生理特 点以2个小时或以上的时间段取样，留样前样品需 要均匀化处理，计体积后留样
– 唾液：口腔内刺激后收集
– 粪便：均匀化，称重后留样
– 胆汁或腹水：仅适合手术的病人
– 其它：如呼气、汗水、前列腺液、痰液、脓水，乳
源自文库
汁、毛发、指甲等
药代动力学(1)
生物标本的特点
药代动力学(1)
• 群体药代动力学(population pharmacokinetics, PPK)－ 利用稀疏数据研究群体的特征、变异和各种因素对药 代动力学影响的药代动力学方法。主要用于个体化给 药方案设计
• 临床药代动力学(clinical pharmacokinetics)－在人体中 进行的药代动力学研究。
程）：与米氏方程类似，低浓度时呈现 为一级速率方程，高浓度时呈现零级速 率过程
药代动力学(1)
单室模型
• 静脉推注 • 静脉滴注 • 血管外给药
药代动力学(1)
药代动力学(1)
二室模型
• 静脉推注 • 静脉滴注 • 血管外给药
药代动力学(1)
药代动力学(1)
多室模型
• 静脉推注 • 静脉滴注 • 血管外给药
l 吸收（Absorption）、 l 分布(Distribution)、 l 代 谢 或 生 物 转 化 (Metabolism or
biotransformation)、 l 排泄(Excretion)、 l 蛋白结合率(protein binding rates)。
药代动力学(1)
处置（disposition）包括分布、排泄、代谢 消除（elimination）包括代谢消除、排泄消 除。 概念：药物动力学和药代动力学
药效或不良反应的快慢 Vd：反映药物在体内的分布大小 Ke（）：消除速率常数，反映药物在体内消除的快慢。 CL：清除率，反映药物从体内消除的快慢。 AUC：反映药物吸收的大小 F：试验药的AUC相对于对照药的 AUC大小，反映药物
的吸收相对比（生物等效性）
药代动力学(1)
生物等效性（生物利用度）和 药代动力学的区别
t1/2=0.693/k 吸收半衰期 t1/2() 消除半衰期 t1/2()
半衰期数 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
体内残留药量（％） 50 25 12.5 6.25 3.13 1.56 0.78 0.39 0.20 0.10
被消除的药量 50 75 87.5
93.75 96.87 98.44 99.22 99.61 99.80 99.90
药代动力学(1)
• 代谢器官：肝脏、胃肠道 代谢反应的酶：特异性酶和非特异性酶
• P450酶：肝微粒体中的一种色素，在还 原状态下与CO结合在450nm处有明显吸 收。分许多亚型
• 酶的诱导与抑制 • 药物相互作用（同一P450酶代谢的药物）
药代动力学(1)
影响药物代谢的因素
• 年龄 • 基础病 • 性别 • 种族 • 个体 • 联合用药 • 食物
药代动力学(1)
清除率(clearance) Cl L/hr 单位时间内药物被从 中消除体液的体积。有Clr, Clh之分
曲线下面积 AUC(Area under curve) mg/L.hr
生物利用度 F(Bioavailability) 无单位 绝对生物利用度 相对生物利用度
F=(AUCtest/AUCreference)*100% AUC0=AUC0t+Ct/K
• 评价药物是否具有临床意义上的等效的方法
– 化学等效：含量、溶出度测定等。 – 生物等效：用药代动力学的研究证实。 – 疗效等效：药效学研究、临床试验证实
药代动力学(1)
药代动力学 －吸收
吸收部位 l 胃肠道 l 口腔 l 皮肤 l肺 l 粘膜 l 注射部位
药代动力学(1)
• 首过效应 ：胃、小肠、大肠吸收的药物 经过门静脉进入肝脏，在肝脏代谢酶的 作用下，某些药物在进入大循环时受到 较大的损失
– 尿液：反映药物经过肾脏排泄的量 – 粪便：反映药物经过肠道排泄的量 – 其它：组织分布的浓度和量
药代动力学(1)
生物样品及其测定
• 标本的保存(经过保存目的的处理后)
– 低温保存
• －20°C保存 • －40°C保存 • －70°C保存
– 保存时的添加剂：酶抑制剂、抗氧剂等
药代动力学(1)
药物浓度的测定
药代动力学(1)
生物样品及其测定
– 萃取处理：
• 回提处理 • 吹干处理 • 衍生化
药代动力学(1)
生物样品及其测定
药代动力学(1)
方法的建立
• 待测标本的特点：
– 药物浓度低，浓度为g/ml, ng/ml, pg/ml – 干扰组分多，游离和结合的药物、内源性物
质、代谢产物。 – 标本的量少 – 不易获得 – 标本的分解
药代动力学(1)
单剂量给药和多剂量给药
药代动力学(1)
模型的确定：
判断标准： • 图解判断 • 残差平方判断 • 用r2进行判断 • AIC判断法 • F检验
药代动力学(1)
药代动力学计算
• 原理：吸收、分布、消除是三个同时进 行的过程，
1. 吸收初期：吸收+分布+消除 2. 分布期：分布+消除 3. 消除期：消除
药代动力学(1)
生物样品及其测定
– 萃取处理：样品浓缩，灵敏度提高，回收率 低、数据的精密度有时不如沉淀法
• 液－液萃取：萃取溶剂正己烷、苯、氯仿、乙醚、 乙酸乙酯、正丁醇等。毒性，与水溶解，标本的 酸化或碱化(药物在分子状态易被萃取)
• 液固萃取(固相萃取) SPE (solid phase extraction)， 商品化的萃取短柱和自动萃取仪
药代动力学(1)
2020/12/17
药代动力学(1)
药代动力学（Pharmacokinetics）：
应用动力学原理与数学处理方法，研究药物在体内吸 收、分布、代谢、排泄等过程的速度规律。
l 研究药物在体内的动态规律（时间过程）。 l 研究体内对药物的作用（药代与药效学的区别）
药代动力学(1)
范围：ADME过程中存在的量时变化规律 的描述
– 去除蛋白：沉淀处理。常用的方法有(1)与水互溶的有 机溶剂沉淀如甲醇、乙腈等，用量为血浆用量的1.5倍 以上。灵敏度降低;(2)有机酸如三氯乙酸、高氯酸等 沉淀。特点是用量少(0.5倍)、沉淀完全，缺点为药物 在酸性环境中可能被破坏。(3)超滤或透析法。萃取处 理。
– 结合物水解：酸水解、酶水解
药代动力学(1)
计算方法：
• 消除相非线形回归，求出消除相参数 • 分布期中扣除消除的影响，得分布相参
数 • 吸收相中扣除分布、消除过程得影响得
吸收相参数 • WinNolin, Nonmen, NDST-21, 3P97, 3P87
程序
药代动力学(1)
药代动力学参数及其意义
1. 生物半衰期(biological half life) t1/2 hr
• 游离部分（与药物疗效直接相关） • 药物与血浆蛋白的结合部分（结合型与
游离型药物呈动态平衡，注意与结合性 代谢产物的区别） • 目前分析方法测定的是药物总体浓度， 为游离和结合部分之和 • 蛋白结合率
药代动力学(1)
生物样品及其测定
• 标本的处理方法：依据所选择的测定方法 进行。
– 去微粒后直接进样或稀释进样：离心处理，5000 r/min 的离心去不溶微粒；10000 r/min的离心结合滤膜去除 部分生物大分子。
药代动力学(1)
排泄：
排泄器官：肾脏、肠道、皮肤、呼吸、 乳汁 • 胆汁排泄 • 肾脏排泄： 1. 肾小球滤过 2. 肾小管分泌：主动转运
药代动力学(1)
药代动力学模型
• 用数学的方法模拟药物在体内的吸收、 分布和消除（排泄和代谢）的速度过程。
• 确定合适反应药物在体内动态规律的数 学模型后，可以确定药物的一些参数， 利用这些参数指导新药的研发、临床合 理用药等。
药代动力学(1)
方法的建立
• 仪器的选择(分离和定量能力)
药代动力学(1)
. Cmax mg/L
tmax hr or min
表观分布容积(apperent volume of distribution) Vd L 人体体液约为40L，细胞外液约为10－ 20L，血浆约为5L。 Vd=D/C
Kel 1/hr t1/2=0.693/Kel 单室模型 Kel=K 二室模型 Kel=
药代动力学(1)
生物等效性：bioequivalanece ：一种药物的不同 剂型(或不同产地)在相同的试验条件下，给以相 同的剂量，其吸收速度和程度没有明显的差异。 生物利用度（bioavailability）：剂型中药物被吸 收进入血液的速度和程度。分相对生物利用度和 绝对生物利用度。对口服药物它描述药物由胃肠 道吸收经过肝脏而到达体循环血液中的药量占口 服剂量的百分数。
生物利用度是反映药物内在质量的重要指标。 生物等效性是保证含有同一药物不同制剂质 量一致性的主要依据。
药代动力学(1)
• 生物等效性研究的目的：评价同一药物的质量一致性， 用于注册目的和临床应用。
– 医生在使用2种或以上品牌或不同口服制剂的药物时，如果药 物之间存在生物等效性，两种药物可以互相代替，而不导致 药效和不良反应的变化。如通用药物代替专利药物，国产药 物代替进口药物
1．研究目的不同 2．对照药的设立 3．给药途径。生物等效性仅适应于口服给
药的药物 4．剂量的不同 5 报告的结果不同
药代动力学(1)
生物等效性研究与药代动力学 研究的共同点
选择受试者、采集标本、建立方法、 标本测定、药代动力学计算。
药代动力学(1)
生物样品及其测定
• 生物样品(标本)的种类
– 血液：血清(不加抗凝剂)。1ml全血可出大约0.5ml 血清；血浆(加抗凝剂如肝素、草酸钠等)， 1ml全 血可出大约0.6ml血清。血浆可以立即离心，血清需 要室温放置（药物稳定性？）
波动系数：长效、控释制剂需进行多剂量给药达稳态 后研究血药浓度的波动性 FI=2(Cmax-Cmin)/(Cmax+Cmin)
药代动力学(1)
PK参数的意义
T1/2：反映药物在体内消除的快慢，常用来决定给药间隔 Cmax：反映药物在体内达到峰值时的浓度，决定药物是
否产生药效或带来不良反应。 Tmax：反映药物达到最高浓度时的时间，决定药物产生
• 相关学科：药理学→临床药理学→临床药代动力学。
药代动力学(1)
药代动力学研究的意义：
l 指导前期药物开发研究 ADME（T）
l 指导选择合适的给药途径 p.o. i.v. i.m
l 对药效学研究的指导
PK/PD
l 指导药物的注册
Registration
l 确定药物的给药方案 dose & interval
l 研究药物剂型的影响 dosage forms
l 指导临床合理用药
rational use of drugs
l 研究种属差异
Race
l 研究不同人群的差异
population
l
研究不同影响因素的影响 physiological & pathogenic factors
l 研究药物之间相互作用 drug interaction
• 吸收原理：跨膜转运。被动扩散、主动 转运（载体转运）、胞饮作用、 P-糖蛋 白(Coca-2细胞)
药代动力学(1)
组织分布
影响组织分布的因素 • 组织血流量、细胞膜通透性、蛋白结合
率、药物与组织的亲合性等 • 血脑屏障 • 母体胎盘屏障 • 肝肠循环
药代动力学(1)
代谢
药物在体内经历化学结构的变化 分: • 1 相反应（功能基团导入） • 2 相反应（结合反应）
• 药物浓度低： ug/ml(GC, HPLC, EC), ng/ml(LC-MS), pg/ml(放免)。
• 干扰产物多： 蛋白结合药物，游离药物， 代谢产物（活性），内源性物质，联合 用药。
• 随时间变化： • 受量的限制：
药代动力学(1)
生物样品及其测定
• 标本的代表性
– 血液：可以反映药物即刻的变化与药物的疗 效、不良反应紧密相关。
药代动力学(1)
房室模型
• 房室：开放、浓度均一性、房室之间转 运、与解剖生理的关系
• 单室模型（中央室） • 多室模型（中央室和至少一个周边室） • 药物在中央室与周边室之间分布，药物
从中央室消除
药代动力学(1)
药物在体内的消除
• 一级速率消除 =dc/dt=-kc • 零级速率消除 =dc/dt=-k • 受酶促限制的速率过程（非线性速度过
– 尿液：按照时间间隔取样。一般按照人体的生理特 点以2个小时或以上的时间段取样，留样前样品需 要均匀化处理，计体积后留样
– 唾液：口腔内刺激后收集
– 粪便：均匀化，称重后留样
– 胆汁或腹水：仅适合手术的病人
– 其它：如呼气、汗水、前列腺液、痰液、脓水，乳
源自文库
汁、毛发、指甲等
药代动力学(1)
生物标本的特点
药代动力学(1)
• 群体药代动力学(population pharmacokinetics, PPK)－ 利用稀疏数据研究群体的特征、变异和各种因素对药 代动力学影响的药代动力学方法。主要用于个体化给 药方案设计
• 临床药代动力学(clinical pharmacokinetics)－在人体中 进行的药代动力学研究。
程）：与米氏方程类似，低浓度时呈现 为一级速率方程，高浓度时呈现零级速 率过程
药代动力学(1)
单室模型
• 静脉推注 • 静脉滴注 • 血管外给药
药代动力学(1)
药代动力学(1)
二室模型
• 静脉推注 • 静脉滴注 • 血管外给药
药代动力学(1)
药代动力学(1)
多室模型
• 静脉推注 • 静脉滴注 • 血管外给药
l 吸收（Absorption）、 l 分布(Distribution)、 l 代 谢 或 生 物 转 化 (Metabolism or
biotransformation)、 l 排泄(Excretion)、 l 蛋白结合率(protein binding rates)。
药代动力学(1)
处置（disposition）包括分布、排泄、代谢 消除（elimination）包括代谢消除、排泄消 除。 概念：药物动力学和药代动力学
药效或不良反应的快慢 Vd：反映药物在体内的分布大小 Ke（）：消除速率常数，反映药物在体内消除的快慢。 CL：清除率，反映药物从体内消除的快慢。 AUC：反映药物吸收的大小 F：试验药的AUC相对于对照药的 AUC大小，反映药物
的吸收相对比（生物等效性）
药代动力学(1)
生物等效性（生物利用度）和 药代动力学的区别
t1/2=0.693/k 吸收半衰期 t1/2() 消除半衰期 t1/2()
半衰期数 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
体内残留药量（％） 50 25 12.5 6.25 3.13 1.56 0.78 0.39 0.20 0.10
被消除的药量 50 75 87.5
93.75 96.87 98.44 99.22 99.61 99.80 99.90
药代动力学(1)
• 代谢器官：肝脏、胃肠道 代谢反应的酶：特异性酶和非特异性酶
• P450酶：肝微粒体中的一种色素，在还 原状态下与CO结合在450nm处有明显吸 收。分许多亚型
• 酶的诱导与抑制 • 药物相互作用（同一P450酶代谢的药物）
药代动力学(1)
影响药物代谢的因素
• 年龄 • 基础病 • 性别 • 种族 • 个体 • 联合用药 • 食物
药代动力学(1)
清除率(clearance) Cl L/hr 单位时间内药物被从 中消除体液的体积。有Clr, Clh之分
曲线下面积 AUC(Area under curve) mg/L.hr
生物利用度 F(Bioavailability) 无单位 绝对生物利用度 相对生物利用度
F=(AUCtest/AUCreference)*100% AUC0=AUC0t+Ct/K
• 评价药物是否具有临床意义上的等效的方法
– 化学等效：含量、溶出度测定等。 – 生物等效：用药代动力学的研究证实。 – 疗效等效：药效学研究、临床试验证实
药代动力学(1)
药代动力学 －吸收
吸收部位 l 胃肠道 l 口腔 l 皮肤 l肺 l 粘膜 l 注射部位
药代动力学(1)
• 首过效应 ：胃、小肠、大肠吸收的药物 经过门静脉进入肝脏，在肝脏代谢酶的 作用下，某些药物在进入大循环时受到 较大的损失
– 尿液：反映药物经过肾脏排泄的量 – 粪便：反映药物经过肠道排泄的量 – 其它：组织分布的浓度和量
药代动力学(1)
生物样品及其测定
• 标本的保存(经过保存目的的处理后)
– 低温保存
• －20°C保存 • －40°C保存 • －70°C保存
– 保存时的添加剂：酶抑制剂、抗氧剂等
药代动力学(1)
药物浓度的测定
药代动力学(1)
生物样品及其测定
– 萃取处理：
• 回提处理 • 吹干处理 • 衍生化
药代动力学(1)
生物样品及其测定
药代动力学(1)
方法的建立
• 待测标本的特点：
– 药物浓度低，浓度为g/ml, ng/ml, pg/ml – 干扰组分多，游离和结合的药物、内源性物
质、代谢产物。 – 标本的量少 – 不易获得 – 标本的分解
药代动力学(1)
单剂量给药和多剂量给药
药代动力学(1)
模型的确定：
判断标准： • 图解判断 • 残差平方判断 • 用r2进行判断 • AIC判断法 • F检验
药代动力学(1)
药代动力学计算
• 原理：吸收、分布、消除是三个同时进 行的过程，
1. 吸收初期：吸收+分布+消除 2. 分布期：分布+消除 3. 消除期：消除
药代动力学(1)
生物样品及其测定
– 萃取处理：样品浓缩，灵敏度提高，回收率 低、数据的精密度有时不如沉淀法
• 液－液萃取：萃取溶剂正己烷、苯、氯仿、乙醚、 乙酸乙酯、正丁醇等。毒性，与水溶解，标本的 酸化或碱化(药物在分子状态易被萃取)
• 液固萃取(固相萃取) SPE (solid phase extraction)， 商品化的萃取短柱和自动萃取仪
药代动力学(1)
2020/12/17
药代动力学(1)
药代动力学（Pharmacokinetics）：
应用动力学原理与数学处理方法，研究药物在体内吸 收、分布、代谢、排泄等过程的速度规律。
l 研究药物在体内的动态规律（时间过程）。 l 研究体内对药物的作用（药代与药效学的区别）
药代动力学(1)
范围：ADME过程中存在的量时变化规律 的描述
– 去除蛋白：沉淀处理。常用的方法有(1)与水互溶的有 机溶剂沉淀如甲醇、乙腈等，用量为血浆用量的1.5倍 以上。灵敏度降低;(2)有机酸如三氯乙酸、高氯酸等 沉淀。特点是用量少(0.5倍)、沉淀完全，缺点为药物 在酸性环境中可能被破坏。(3)超滤或透析法。萃取处 理。
– 结合物水解：酸水解、酶水解
药代动力学(1)
计算方法：
• 消除相非线形回归，求出消除相参数 • 分布期中扣除消除的影响，得分布相参
数 • 吸收相中扣除分布、消除过程得影响得
吸收相参数 • WinNolin, Nonmen, NDST-21, 3P97, 3P87
程序
药代动力学(1)
药代动力学参数及其意义
1. 生物半衰期(biological half life) t1/2 hr
• 游离部分（与药物疗效直接相关） • 药物与血浆蛋白的结合部分（结合型与
游离型药物呈动态平衡，注意与结合性 代谢产物的区别） • 目前分析方法测定的是药物总体浓度， 为游离和结合部分之和 • 蛋白结合率
药代动力学(1)
生物样品及其测定
• 标本的处理方法：依据所选择的测定方法 进行。
– 去微粒后直接进样或稀释进样：离心处理，5000 r/min 的离心去不溶微粒；10000 r/min的离心结合滤膜去除 部分生物大分子。
药代动力学(1)
排泄：
排泄器官：肾脏、肠道、皮肤、呼吸、 乳汁 • 胆汁排泄 • 肾脏排泄： 1. 肾小球滤过 2. 肾小管分泌：主动转运
药代动力学(1)
药代动力学模型
• 用数学的方法模拟药物在体内的吸收、 分布和消除（排泄和代谢）的速度过程。
• 确定合适反应药物在体内动态规律的数 学模型后，可以确定药物的一些参数， 利用这些参数指导新药的研发、临床合 理用药等。
药代动力学(1)
方法的建立
• 仪器的选择(分离和定量能力)
药代动力学(1)
. Cmax mg/L
tmax hr or min
表观分布容积(apperent volume of distribution) Vd L 人体体液约为40L，细胞外液约为10－ 20L，血浆约为5L。 Vd=D/C
Kel 1/hr t1/2=0.693/Kel 单室模型 Kel=K 二室模型 Kel=
药代动力学(1)
生物等效性：bioequivalanece ：一种药物的不同 剂型(或不同产地)在相同的试验条件下，给以相 同的剂量，其吸收速度和程度没有明显的差异。 生物利用度（bioavailability）：剂型中药物被吸 收进入血液的速度和程度。分相对生物利用度和 绝对生物利用度。对口服药物它描述药物由胃肠 道吸收经过肝脏而到达体循环血液中的药量占口 服剂量的百分数。
生物利用度是反映药物内在质量的重要指标。 生物等效性是保证含有同一药物不同制剂质 量一致性的主要依据。
药代动力学(1)
• 生物等效性研究的目的：评价同一药物的质量一致性， 用于注册目的和临床应用。
– 医生在使用2种或以上品牌或不同口服制剂的药物时，如果药 物之间存在生物等效性，两种药物可以互相代替，而不导致 药效和不良反应的变化。如通用药物代替专利药物，国产药 物代替进口药物
1．研究目的不同 2．对照药的设立 3．给药途径。生物等效性仅适应于口服给
药的药物 4．剂量的不同 5 报告的结果不同
药代动力学(1)
生物等效性研究与药代动力学 研究的共同点
选择受试者、采集标本、建立方法、 标本测定、药代动力学计算。
药代动力学(1)
生物样品及其测定
• 生物样品(标本)的种类
– 血液：血清(不加抗凝剂)。1ml全血可出大约0.5ml 血清；血浆(加抗凝剂如肝素、草酸钠等)， 1ml全 血可出大约0.6ml血清。血浆可以立即离心，血清需 要室温放置（药物稳定性？）
波动系数：长效、控释制剂需进行多剂量给药达稳态 后研究血药浓度的波动性 FI=2(Cmax-Cmin)/(Cmax+Cmin)
药代动力学(1)
PK参数的意义
T1/2：反映药物在体内消除的快慢，常用来决定给药间隔 Cmax：反映药物在体内达到峰值时的浓度，决定药物是
否产生药效或带来不良反应。 Tmax：反映药物达到最高浓度时的时间，决定药物产生
• 相关学科：药理学→临床药理学→临床药代动力学。
药代动力学(1)
药代动力学研究的意义：
l 指导前期药物开发研究 ADME（T）
l 指导选择合适的给药途径 p.o. i.v. i.m
l 对药效学研究的指导
PK/PD
l 指导药物的注册
Registration
l 确定药物的给药方案 dose & interval
l 研究药物剂型的影响 dosage forms
l 指导临床合理用药
rational use of drugs
l 研究种属差异
Race
l 研究不同人群的差异
population
l
研究不同影响因素的影响 physiological & pathogenic factors
l 研究药物之间相互作用 drug interaction
• 吸收原理：跨膜转运。被动扩散、主动 转运（载体转运）、胞饮作用、 P-糖蛋 白(Coca-2细胞)
药代动力学(1)
组织分布
影响组织分布的因素 • 组织血流量、细胞膜通透性、蛋白结合
率、药物与组织的亲合性等 • 血脑屏障 • 母体胎盘屏障 • 肝肠循环
药代动力学(1)
代谢
药物在体内经历化学结构的变化 分: • 1 相反应（功能基团导入） • 2 相反应（结合反应）
• 药物浓度低： ug/ml(GC, HPLC, EC), ng/ml(LC-MS), pg/ml(放免)。
• 干扰产物多： 蛋白结合药物，游离药物， 代谢产物（活性），内源性物质，联合 用药。
• 随时间变化： • 受量的限制：
药代动力学(1)
生物样品及其测定
• 标本的代表性
– 血液：可以反映药物即刻的变化与药物的疗 效、不良反应紧密相关。