奥沙利铂神经毒性研究进展

PledOx是一种通过模拟氧化应激保护内源性酶MnSOD来保护患者正常细胞不受破坏的药物。
研究纳入一线或二线 mCRC患者，共173 名使用FOLFOX-6进 入II期研究中，分成2 组，化疗前分别给予 PledOx 2或5（最初 10）μmol/kg或安慰 剂。
Glimelius B, Manojlovic N, Pfeiffer P, et al. Persistent prevention of oxaliplatin-induced peripheral neuropathy using calmangafodipir (PledOx®): a placebo-controlled randomised phase II study (PLIANT)[J]. Acta Oncologica, 2018:1-10.
奥沙利铂神经毒性预防研 究进展
1.背景
目 录
2.奥沙利铂神经毒性机制
3.奥沙利铂神经毒性预防 4.小结
背景
顺铂 （第一代） 1978年上市
卡铂 （第二代）
奥沙利铂 （第三代）
1986年上市
1996年上市
奥沙利铂是第3代铂类化合物，可通过与DNA结合阻止DNA复制和转录导致细胞死亡。2002 年获 FDA 批准用于转移性结直肠癌，目前主要用于结直肠癌辅助化疗和挽救化疗，并在其他 消化道肿瘤、头颈部肿瘤、卵巢癌等中有一定使用。奥沙利铂疗效肯定，不良反应耐受性较 好，是抗肿瘤药物主流品种之一。
郭子寒, 焦园园, 范丽萍,等. 5种干预措施预防奥沙利铂致慢性神经毒性疗效的网状Meta分析[J]. 中国药房, 2015(24):3374-3377.
据报道，钙和镁的输注 可降低奥沙利铂诱导2级 或更高的神经毒性（P＝ 0.038），但对急性、寒 冷无影响。
共纳入120名胃肠道肿瘤患者，患者均为随机分为实验组和对照组，每组60例。在化疗开始，实验组静 脉注射GM1（100 mg，每日1次）3天，对照组不应用神经保护剂。所有患者均表现出0至3级神经毒性， 没有患者表现出4级神经毒性。在实验中，实验组神经毒性发生率（1, 2级和3级）为68.33%，对照组为 78.33%。实验组和对照组0级神经毒性发生率分别为31.67%和21.67%。1级分别为33.33%和26.67%。 2级分别为26.67%和23.33%。3级分别为8.33%和26.33%。实验组神经毒性显著低于对照组（P＝0.021） GM1可降低奥沙利 铂所致神经毒性的 程度，对奥沙利铂 诱导的胃肠道肿瘤 高神经毒性是一种 有效的神经保护剂。
慢 性
慢性神经毒性是奥沙利铂的剂量限制性毒性，常见于累 积剂量大于540mg/ｍ2的患者。主要为四肢远端感觉异常 和感觉迟钝，发生率高达93%且持续时间较长，甚至贯穿 整个治疗周期。与急性神经毒性不同的是慢性神经毒性 在低温时症状不会加重。
奥沙利铂的两种神经毒性大多具有可逆性。急性神经毒性一般在用药后的 6~8d内消失，慢性毒性患者中3/4可恢复，中位时间为治疗终止后13周。
4
3
烟碱型乙酰胆碱受体
谷麟, 李雪松, 刘东,等. 奥沙利铂神经毒性机制及防治新进展[J]. 药物流行病学杂志, 2017(6):429-435.
奥沙利铂神经毒性的治疗
对于接受基于奥沙利铂 方案化疗的患者而言， 不推荐应用氨磷汀、阿 米替林、钙和镁治疗； 对于接受紫杉醇/卡铂方 案化疗的患者而言，不 推荐应用谷胱甘肽治疗； 也不推荐应用Org 2766、 维甲酸、重组人白细胞 抑制因子和维生素E治疗。 针对CIPN治疗支持证据最强 的药物是度洛西汀。一个随 机、安慰剂对照研究提示度 洛西汀能减轻神经病变所引 起的疼痛。但是与度洛西汀 相关的研究仅有一个，并且 该研究的权重不足以区分度 洛西汀对不同化疗药物所造 成的神经病变的症状的改善 情况（如奥沙利铂予紫杉烷 类药物），因此关于度洛西 汀还存在一些无法解答的问 Prevention and Management of Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy in Survivors of Adult Cancers:American Society of Clinical 题。
奥沙利铂神经毒性的预防与治疗
药物治疗
度洛西汀、乙酰左旋肉碱、 氨磷汀、神经妥乐平、天麻 素、甲钴胺、天麻素、细辛、 延胡索乙素等
其他治疗
神经阻滞、电针、针刺配合 甲钴胺
特点 分析
马凯丽, 程志祥. 化学治疗导致周围神经病变的发生机制及防治进展[J]. 中国疼痛医学杂志, 2018(3).
奥沙利铂神经毒性的预防
Zhu Y, Yang J, Jiao S, et al. Ganglioside-monosialic acid (GM1) prevents oxaliplatin-induced peripheral neurotoxicity in patients with gastrointestinal tumors[J]. World Journal of Surgical Oncology, 2013, 11(1):1-7.
3、李倩, 郭伟剑, 郑磊贞. 奥沙利铂的神经毒性和防治进展[J]. 上海交通大学学报(医学版), 2006, 26(4):430-433.
4、谷麟, 李雪松, 刘东,等. 奥沙利铂神经毒性机制及防治新进展[J]. 药物流行病学杂志, 2017(6):429-435. 5、Prevention and Management of Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy in Survivors of Adult Cancers:American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Summary 6、马凯丽, 程志祥. 化学治疗导致周围神经病变的发生机制及防治进展[J]. 中国疼痛医学杂志, 2018(3). 7、郭子寒, 焦园园, 范丽萍,等. 5种干预措施预防奥沙利铂致慢性神经毒性疗效的网状Meta分析 [J]. 中国药房, 2015(24):3374-3377. 8、Zhu Y, Yang J, Jiao S, et al. Ganglioside-monosialic acid (GM1) prevents oxaliplatin-induced peripheral neurotoxicity in patients with gastrointestinal tumors[J]. World Journal of Surgical Oncology, 2013, 11(1):1-7. 9、Glimelius B, Manojlovic N, Pfeiffer P, et al. Persistent prevention of oxaliplatin-induced peripheral neuropathy using calmangafodipir (PledOx®): a placebo-controlled randomised phase II study (PLIANT)[J]. Acta Oncologica, 2018:1-10.
奥沙利铂神经毒性表现
急 性 奥沙利铂 神经毒性
在给药后24~48h发生的急性神经毒性，表现为四肢外周神 经感觉障碍和麻木(85%~95%)，急性咽喉感觉障碍导致呼 吸吞咽困难(1%~2%)；遇冷后症状加重是其特征性表现。 第2至12周期化疗时发生神经毒性的严重程度几乎是第1周 期的两倍。急性神经病变与慢性神经病变的发生和程度显 著相关，与化疗方案、累积剂量和患者年龄无关。
临床实践中使用钙镁离子拮抗剂、谷胱甘肽、甲钴胺等 药物，仍需大型随机对照的临床研究验证。
参考文献
1、吴建军. 新一代铂类药物奥沙利铂的研究进展[J]. 医学综述, 2012, 18(12):1906-1908. 2、施剑鸣[1. 奥沙利铂不良反应336例分析[J]. 中国临床药学杂志, 2014(5).
出更高的神经毒性
6
1
瞬时受体电位 （ TRP)通道 ， OXA导致TRP上调
基因多态性：转运体基因多态性、 代谢 酶基因多态性、 DＮ A修复酶 基因多态性、 电压门控钠通道（ SCNAs ）基因多态性 等。
5
LOREM
2
Fra Baidu bibliotek
间隙连接 （ GJ ） 通道 ， OXA影响GJ表达
氧化物酶体增殖物激活
受体（PPAR-γ）
1 2
小 结
奥沙利铂是第3代铂类化合物，神经毒性是奥沙利铂的主要 不良反应，文献报道89%的患者使用奥沙利铂后出现了神经 毒性。
奥沙利铂神经毒性主要表现为急性或慢性外周感觉神经病变。 慢性神经毒性是奥沙利铂的剂量限制性毒性两种神经毒性大 多具有可逆性。
3 4
目前有研究表明GM1、PledOx可降低奥沙利铂诱导的急性 和延迟CIPN，而对肿瘤的结果没有明显的影响。
吴建军. 新一代铂类药物奥沙利铂的研究进展[J]. 医学综述, 2012, 18(12):1906-1908.
奥沙利铂常见不良反应
神经毒性是奥沙 利铂的主要不良 反应，文献报道 89%的患者使用奥 沙利铂后出现了 神经病变症状 。
施剑鸣[1. 奥沙利铂不良反应336例分析[J]. 中国临床药学杂志, 2014(5).
李倩, 郭伟剑, 郑磊贞. 奥沙利铂的神经毒性和防治进展[J]. 上海交通大学学报(医学版), 2006, 26(4):430-433. 谷麟, 李雪松, 刘东,等. 奥沙利铂神经毒性机制及防治新进展[J]. 药物流行病学杂志, 2017(6):429-435.
奥沙利铂神经毒性的机制
其他 ： OXA 对 DRG 表 现
每个化疗周期后第2天评估 奥沙利铂神经毒性（冷、麻 木，灼痛，手脚冰凉、异常 疼痛等）
治疗期间评估奥沙利铂神经 毒性（冷、麻木，灼痛，手 脚冰凉、异常疼痛等）
3个月评估奥沙利铂神经毒 性（冷、麻木，灼痛，手脚 冰凉、异常疼痛等）
PledOx组比安慰剂组奥沙利铂的神经毒性减少
PledOx组与安慰剂组在患者化疗效果xianPFS和OS在各组之间没有 差异。 结论：PledOx的剂量为5 mmol/kg，以防止奥沙利铂诱导的急性和延 迟CIPN的发展，而对肿瘤的结果没有明显的影响。