ZLPG-80型中药浸膏喷雾干燥机洁验证简单讲解

ZLPG-80型中药浸膏喷雾干燥机
清洁验证方案
目录
项目页次
一、概述---------------------------------------------------------------------3
二、验证目的----------------------------------------------------------------3
三、适用范围----------------------------------------------------------------3
四、编制依据及相关文件---------------------------------------------------3
五、验证小组成员及职责---------------------------------------------------3
六、验证内容-------- --------------------------------------------------------4
1、原理------------------------------------------------------------------------4
2、清洁程序---------------------------------------------------------------4
3、确定设备最难清洁部位----------------------------------------------------5
4、取样位置--------------------------------------------------------------------5
5、取样条件-------------------------------------------------------------------5
6、清洁标准的确定- --------------------------------------------------------5
七、风险评估-------------------------------------------------------------------6
八、验证方法------------------------------------------------------------------8 附：检验记录原始记录
一、概述
根据GMP要求，在每次更换品种、批号或生产工序完成后，要认真按清洁规程，对设备、容器、生产场地进行清洁。

设备清洁在制药生产中有特殊地位，是防止交叉污染的有效措施，生产设备的清洗是指从设备表面去除可见及不可见物质的过程。

为正确评估清洁规程的效果，需定期对直接接触药品的设备进行清洁验证。

ZLPG-80型中药浸膏喷雾干燥机用于中药材提取浸膏干燥，为直接接触药品的主要设备，主要接触药品为刺五加脑灵胶囊和心脑欣丸，针对这两个品种对ZLPG-80型中药浸膏喷雾干燥机进行清洁验证。

二、验证目的：
设备清洁验证是指采用化学试验等手段来验证按规定的清洁程序清洗后，设备上残留物量符合规定的限度标准要求，消除了生产产品受前批产品遗留物及清洗过程中所带来的污染的风险，从而给患者提供安全、有效的药品。

三、适用范围：本标准适用于ZLPG-80型中药浸膏喷雾干燥机清洁验证。

四、编制依据及相关文件：
药品生产质量管理规范（2010年修订）
《药品生产质量管理规范实施指南》(2011年版)
中国药典2010年版一部
《药品生产验证指南》2003年版
ZLPG-80型中药浸膏喷雾干燥机标准操作规程
ZLPG-80型中药浸膏喷雾干燥机清洁规程
五. 验证小组成员及职责
1验证小组组长
负责验证方案的起草。

组织验证的协调工作，以保证本验证方案规定项目的顺利实施。

2设备部
负责组织试验所需仪器、设备的验证。

负责仪器、仪表、量具等的校正。

负责设备的维护保养。

负责设备的操作。

3 质量部
负责取样及提供验证所需检测数据。

负责收集各项验证、试验记录，并对试验结果进行分析
验证过程监督检查确保结果可靠性
负责验证方案的批准和验证报告的批准
4 生产部
负责验证方案制定和实施。

总结验证记录
本次清洁验证工作自年月日开始，年月日结束。

六、验证内容：
1、原理
该验证方法选择最难清洁部位情形，即最差条件，首先从考虑活性成分的无显著影响值入手，计算最大允许残留物量限度，然后用棉签擦拭法取样，样品进行微生物浓度检验和残留物检验，将所得结果与可接受限度比较，若低于残留物量限度，则可证实清洁规程的有效性和稳定性。

2、执行ZLPG-80型中药浸膏喷雾干燥机清洗操作程序。

2.1清洁频次：换品种、换批次、生产结束。

2.2清洁工具：洁净盆、清洁布、毛刷、橡胶手套。

2.3清洁剂：2%NaOH溶液。

消毒剂：75%乙醇
2.4 清洁方法：
2.4.1 提取机组：设备在线清洁
2.4.1.1生产结束，取下“运行”状态标识，挂上“待清洁”状态标识。

2.4.1.2可拆卸部位的清洗
将可拆卸部位输送药液软管卸下送至工器具清洗室。

用高压水枪反复冲洗输送药液软管至洁净后再用纯化水冲洗一遍，取干燥擦布擦抹输送药液软管外表面至无水迹为止。

2.4.1.3检查喷雾干燥机出料口是否有残余药粉，如有则用尼龙刷子清扫干净。

2.4.1.4主机的清洗
2.4.1.5 用高压水枪冲洗干燥机筒体内外及输料管道外表面、旋风分离器及搅拌罐内外。

注:对于难清洁的部位可用2%NaOH溶液冲洗或擦拭。

清洗干净后，取不锈钢桶放到出料口下面，打开干燥机筒体底部出料口双蝶阀，把清洗后污水放出，倒掉。

2.4.1.6 将收粉管道上部清洗口打开，再打开旋风分离器双蝶阀的上、下阀门，再将不锈钢桶放于双蝶阀下，将高压水枪软清洗喷头由清洗口外侧导入，启动高压水枪，来回拉动清洗喷头，冲洗收粉管道及旋风分离器双蝶阀，直至流出水PH值为中性并澄清为止。

2.4.1.7取尼龙刷子由搅拌罐底部放料阀外侧引入，来回刷数次，边刷边用水冲洗，难清洁的部位可蘸取2%NaOH溶液刷洗，最后冲洗至流出水PH值为中性并澄清为止。

2.4.1.8操作工将擦布放入饮用水中润湿、拧干，将干燥机及搅拌罐外部擦洗一遍，边擦边用饮用水冲洗干净。

2.4.1.9淋洗：最后用高压水枪将干燥机外表面及搅拌罐内外彻底冲洗干净。

2.4.1.10将装有纯化水的不锈钢桶放到干燥机出料口下，取洁净擦布蘸75%乙醇把出料口擦洗一遍，10分钟后，将洁净擦布放到纯化水中润湿、拧干，再将干燥机出料口彻底擦拭干净并无醇味为止。

2.4.1.11对干燥机及控制柜的外壁、仪表的清洁
用洁净湿抹布将干燥机及控制柜的外壁、各阀门、仪表擦干净，表面无污渍
2.4.1.12在清洗过程中，特别注意干燥机出料口及搅拌罐放料阀的清洗。

2.4.1.13 喷雾干燥机机身的干燥：
打开加热器及风机，对整体设备进行干燥。

2.4.1.14 关闭蝶阀5分钟，再打开蝶阀3分钟，这样连续二次，就可把旋风分离器水分去掉。

2.4.1.15干燥完毕，关掉加热器，当进风温度降到50℃时，即可关闭风机。

2.4.1.16搅拌罐的干燥：向搅拌罐通入蒸汽，干燥至无不迹痕迹为止。

2.4.1.17细粉回收装置的干燥：取干燥的擦布，擦抹细粉回收装置贮罐及细粉回收装置无不洁迹为止。

2.5清洁效果评价：目视喷雾干燥机及搅拌罐及细粉回收装置无不洁痕迹和残留液体，无可见异物及污垢。

2.6清洁完毕后，经车间QA检验合格后，设备取下“待清洁”状态标识，挂上“已清洁”状态牌，操作人员填写清洁记录。

2.7清洁工具的清洗及存放：按“清洁工具清洁规程”清洁晾晒，并于清洁工具间内指定地点定置存放。

3、确定设备最难清洗部位
ZLPG-80型中药浸膏喷雾干燥机最难清洗部位为喷雾干燥机出料口。

4、取样位置:
对取样位置的说明：目前，前处理提取车间生产两产品所用的ZLPG-80型中药浸膏喷雾干燥机，此设备的出料口，药粉易附在内壁上不易清洗，所以取样位置选择在此。

5 取样条件
5.1 清洗设备及验证取样在D级洁净区环境下进行。

5.2 取样及样品处理
微生物检测，用含生理盐水的脱脂棉签擦拭ZLPG-80型中药浸膏喷雾干燥机出料口，用棉签擦拭法取样，将擦拭后的4个棉签放于20ml无菌生理盐水中，充分振摇后，分别吸取0.1ml，置10个平皿中，倒入约45℃营养琼脂培养基，30~35℃培养48小时，做细菌计数。

每个棉签菌落数=(菌落数总和×总体积)/4.
化学检测,用镊子取棉签在纯化水中湿润，擦拭喷雾干燥机出料口，每个棉签取样面积为25cm2，共取100cm2，将取样后4个棉签放入20ml纯化水用超声波洗涤2分钟.洗涤液利用干燥水失重法进行残留量测定，通过测定对照药品残留量是否在规定限度内。

6、清洁标准的确定
最大允许残留物限度通常可用以下三个原则确定：
A 根据剂量确定原则
设备、器具按清洁程序清洗后，在将要生产的产品中，存在已生产产品活性物质的残留量，不能超过一定的限度。

通常规定在将要生产的产品的日最大使用剂量中中含有上次生产产品的量，不得超过上次生产产品的日最低治疗剂量的1/1000。

计算方法：每一取样棉签（取样25 cm2）最大允许残留量≤0.00１*F*A/G*C/D*Ｅ
Ａ----下一品种的批量
Ｃ----取样面积（25 cm2／棉签）
D----与产品接触的表面积（cm2）
Ｅ----取样效率：５０％
Ｆ----同一组产品中能显示药理活性的最低剂量
Ｇ----同一组产品中的每日最高剂量
B 10ppm原则
设备、器具按清洁程序清洗后，上次生产产品的残留在将要生产的产品中的含量不得超过10ppm。

计算方法：每一取样棉签（取样25 cm2）最大允许残留量≤0.00１*Ｅ*A*C /D
Ａ----下一品种的批量
Ｃ----取样面积（25 cm2／棉签）
D----与产品接触的表面积（cm2）
Ｅ----取样效率：５０％
C 目检原则”（目检能发现低至1μg/cm2的残留物，故又将目检的限度规定为1μg/cm2残留物）清洁验证方案取样图
棉签取样
七、风险分析：
7
八、验证方法：
1.1验证对象：ZLPG-80型中药浸膏喷雾干燥机最难清洗部位为。

1.2最难清洗部位：喷雾干燥机出料口。

ZLPG-80型中药浸膏喷雾干燥机总内表面积为572000cm2 1.3验证产品的确定
目前公司需要喷雾干燥的产品主要为（0.4g/粒；含量以计不少于0.22mg/粒）、（0.2g/丸；含量以计不少于1.0mg/丸）等几个主要产品，因此以这两个产品为代表进行计算。

进行计算所需的各产品的参数如下：
A产品为先生产的产品，B产品为后续加工产品
生产其中A后生产其它产品的三个原则的允许残留量计算结果如下：
由计算结果可见，生产一个产品后生产另一个产品所允许的残留量大部分以“10 ppm原则”为最严，“目检原则”次之，而“1/1000原则”允许的残留量则高于10 ppm原则的要求。

因这些药物并非高活性物质，并考虑到其微量检测方法的定量限的限制，我们均采用“目检原则”和“1/1000原则”相结合的方法，即在经过清洗之后的器具表面不得有可见的残留物；再通过检测，证明设备器具表面药物残留不多于6.3μg/cm2。

1.4药物残留检查方法
生产结束后对设备按规定程序进行洗涤，然后在不低于300LX 照度下目检表面是否有残留物，并检测表面心脑欣丸含量残留情况。

心脑欣丸质量标准中“含量”项的检测方法为：
色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈－水（7：93）为流动相；检测波长275nm。

理论板数按红景天苷峰计算应不低于2000。

对照品溶液的制备取红景天苷对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml含0.1mg的溶液，摇匀，即得。

供试品溶液的制备取重量差异下的本品，研细，取约0.5g，精密称定，置锥形瓶中，加入乙醚25ml，超声处理（120w，40kHz）15分钟脱脂，弃去乙醚液，药渣挥干溶剂，再精密加入甲醇25ml，称定重量，超声处理（120w，40kHz）30分钟，取出，放冷，再称定重量，加甲醇补足减失重量，
摇匀，滤过，即得。

测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。

据此方法，采用高效液相色谱法对清洗后设备表面残留的心脑欣丸中成分红景天苷进行检测。

根据红景天苷在甲醇中易溶的特点，采用棉签蘸甲醇擦拭清洁完毕设备的最难清洁部位，共5个棉签。

将棉签置100ml锥形瓶中，精密加入甲醇25ml，称定重量，超声处理（120w，40kHz）30分钟，取出，放冷，再称定重量，加甲醇补足减失重量，摇匀，滤过，即得。

取红景天苷对照品，加甲醇制成每1ml中含0.1mg的溶液，作为对照溶液。

（假设红景天苷残留量为6.3µg/ cm2，每支棉签取样面积为25 cm2，则每支棉签红景天苷残留量为157.5µg，根据供试品的处理方法，相当于每支棉签的残留量溶于250 ml液体中，所以对照溶液红景天苷浓度为157.5µg/5 ml=31.5μg/ml。

）
取供试品溶液和对照溶液各10μl注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的2倍，供试品溶液的色谱图中如有红景天苷，其峰面积不大于对照溶液主峰面积，即表明器表面具残留的红景天苷不多于6.3μg/cm2。

1.5 取样方法及部位
取样部位：喷雾干燥机出料口
注意整个取样过程所用到的器具应已按照清洁操作规程清洗干净。

为避免粘附的稠膏结块从而增大清洗难度，清洁过程必须在生产结束后2小时内完成。

1.6可接受标准：
1.6.1目检检查：设备在清洁后，无可见的物质残留在设备表面
1.6.2残留成分可接受限度：设备器具表面药物残留不多于6.3μg/cm2。

附件2
附件3
分析结果
产品名称批号设备
签名________________________________ 日期________________________产品名称批号设备
签名________________________________ 日期________________________
附件4取样回收率试验
•戴防护手套和安全眼镜.
•使用有机溶媒时要用通风橱.
设备和物料
设备
•取相同材质的不锈钢板一块
•棉签：名称_____________
•容量瓶.
•防护手套
•清洁钳子
物料
•用于残留成分萃取的溶液:.
选择适当的溶剂，考虑其对残留成分的溶解性和毒性。

这里选用甲醇来作为萃取剂。

•清洁剂用75％酒精溶液.
•产品中残留成分被清洗验证
程序
此试验的目的是决定取样方法的可靠性, 同时考虑由于取样限制造成的损失.
执行预先确定的与设备草案相一致的残留成分的试验
残留成分取样方法
1.使用适当的溶剂(这里选用甲醇)配制原料溶液，浓度大约是最低定量限(但是不能超过限度的三倍)/0.5ml.
2. 配制已知浓度的溶液，均匀涂布于钢板上(6 x 10 x 10cm) ，烘干(37︒).
3. 允许样品室温冷却.
4. 戴手套从擦拭表面6个10 x10 cm大小的区域分别取样, 每次用至少两根棉签擦拭(使用新的手套和蘸有萃取液的棉签).
5. 转移棉签到标记好的容量瓶中，避免外来污染.，取样必须尽快完成以免溶剂挥发和污染物沉积到样品表面.
6. 填写分析申请单，递交标记好的密封的样品容量瓶和空白样品（萃取剂润湿的棉签）到分析实验室.
7. 取样回收率是标准值和期望值之比.
认可标准
全部棉签取样回收率不小于70%.
如果小于70%，可以另外取一只棉签在同一取样面积重复以上操作，两者之和大于70%。

回收率实验结果:
不锈钢板100(cm)2 区域擦拭结果：
附件5棉签特性研究
安全
•戴防护手套和安全眼镜.
•使用有机溶媒时要用通风橱
设备和物料
•测试用棉签
•分析仪器
•镊子
•容量瓶.
•纯化水.
•棉签浸透液.
•棉签萃取液
程序
棉签吸收能力
1. 分别称量10个干燥的棉签重量.
2. 将棉签浸到纯化水中.
3. 用镊子将棉签取出，直到不再滴落溶液为止，立即将棉签放到天平盘上.
4. 分别称量10个蘸有溶液的棉签，计算棉签的吸收能力.
棉签干扰
1.在锥形瓶中放入干燥的未使用的棉签，每个锥形瓶含有一种下列溶剂
•纯化水
•分析时的棉签萃取液
2. 振摇5分钟.
3. 检测残留成分的棉签萃取液，计算棉签干扰影响。

认可标准
棉签的适用性是建立在下列考虑之上:
•棉签的外观和颜色没有改变.
•棉签经久耐用，没有纤维脱落及沉淀产生.
•水的吸收能力不能少于需要溶解残留物质残留的体积.
试验结果：
附件6 清洁验证棉签取样
安全
戴防护手套和安全眼镜。

设备和原料
•棉签: 使用被核准的棉签
•溶剂：用清洁验证中指定的溶剂对残留成分取样。

取样结构：平坦表面10×10 cm，不锈钢结构
•镊子
•容量瓶
注意:注意避免操作中棉签被污染.
残留成分
1. 将棉签浸到指定的溶液中，饱和后将溶液滴掉，直到不再滴落为止.
2. 用手拿住棉签，在事先划好面积的设备表面用力均匀的擦拭，平坦表面擦拭不锈钢结构，对于
小的表面和不好擦拭的表面，要擦拭整个表面.
擦拭方式参考下图
3. 将擦拭好的棉签放到标记好的容量瓶中，盖上盖子
4. 对所有的取样位置进行取样，程序同上。

5. 将样品送到QC化验
附件7：验证总体评价及结论：
ZLPG-80型中药浸膏喷雾干燥机
清洁验证报告
文件编号：JB-YZ-Q-001-D
山东仙河药业有限公司
棉签特性研究
试验结果：
回收率实验结果:
2
分析结果
产品名称批号设备
签名________________________________ 日期________________________产品名称批号设备
签名________________________________ 日期________________________
验证总体评价及结论：
21。