乙型肝炎流行病学变迁

乙型肝炎流行病学变迁
2010年4月28日中国肝炎防治基金会
乙型肝炎(以下简称乙肝)是一个严重的公共卫生问题。

全球60亿人口中，约1/2人口生活在HBV高流行区，约20亿人证明有HBV感染，3~4亿人为HBV慢性感染，其中25%~40% 最终将死于肝硬化和肝癌。

世界卫生组织报告，全球前10为疾病死因中乙肝占第7位，每年因乙肝死亡约75万例[1]。

根据我国卫生统计年鉴资料，2002年我国发病前10位的传染病依次为病毒性肝炎、结核病、腹泻病、淋病、麻疹、伤寒、梅毒、疟疾、肾综合征出血热、猩红热。

病毒性肝炎占首位，年发病数约66万例[2]。

1991年美国CDC 报告，全球HBV感染的地区分布分高、中、低三种类型(见表1)。

表1 全球HBV感染的地区分布流行类型
慢性感染流行率(%) 既往感染流行率(%) 主要感染年龄
高8 40~90 围产期和幼儿期
中2%~7 16~55 幼儿期
低< 2 4~15 成年期
根据1992~1995年全国病毒性肝炎血清流行病学调查资料，我国属于HBV高和中流行区。

但最近资料表明，近年来，乙肝流行病学特征已发生明显改变，主要与下列因素有关：(1) 不同HBV流行区之间的人口流动增加；(2) HBV疫苗接种使人群对HBV的免疫力提高；(3) 社会经济状况改善，医疗服务项目增多，增加了医源性传播：(4) 生活水平提高使家庭内传播减少；(5)生活方式改变，如IV注射毒品、性乱行为等增加了HBV 水平传播；(6) 由于乙肝的各种治疗药物和方法导致HBV变异株的发生。

近年来乙肝流行病学变迁主要表现在以下几方面：
(一) 传播途径发生改变由于新生儿HBV 计划免疫，母婴传播比例下降，但医源性传播、性传播及肠道外传播(如静脉内注射毒品等) 明显上升。

世界卫生组织报告，全球每年新发生的乙肝患者中，约32％是由不安全注射引起的。

李艺新等调查我国云南等10个省安全注射(一人一针注射)情况，1996年该10个省的平均安全注射率仅为18％，通过3年世界银行安全注射项目的实施，1999年该10个省的平均安全注射率升至63％，但仍有37％为不安全注射。

(二) HBeAg阴性肝炎增多意大利分析1975～1985年538例慢性乙肝患者中，HBeAg阴性乙肝占42%，但1997年718例慢性乙肝患者中，HBeAg阴性乙肝升至89%[4，5]。

亚洲慢性乙肝患者中，HBeAg阴性者日本为19％；中国大陆为21％，台湾
为20％，香港为11％；印度为16％[6]。

在亚洲平均50% HBeAg阴性的慢性乙肝患者存在前C区突变。

HBeAg 阴性慢性乙肝具有下列临床特点：(1) 中度/重度HBV相关肝病(慢性肝炎和肝硬化)比例较大；(2) 与年龄相关：患者年龄较大；(3) 疾病自发或持续减轻极少发生；(4) 何时停药难以确定；(5) 治疗后复发率高，其治疗结束时应答的持续时间短。

如儿童时期发生HBeAg阴性乙肝，一般家庭内感染率高；肠道外暴露率低；急性乙肝发生率低；HBeAg 阳性率低。

近年来，HBeAg 阴性的慢性乙肝流行率升高原因是：(1) 持续免疫压力导致突变株选择；(2)长期治疗导致病毒变异；(3) 前C和C启动子变异；(4) 检测方法的灵敏度提高。

(三) HBV感染和肝癌发病下降据世界卫生组织估计，HBV疫苗接种组的乙肝感染率较未接种组下降77％。

我国对河北、湖南、广东、广西、上海、北京等6个HBV疫苗观察点调查表明，接种组乙肝表面抗原(HBsAg)阳性率为1.1%，未接种组为15.8%，下降14.4倍[7]。

北京市通过多阶段随机抽样，分析免疫接种卡和传染病报告卡，评价乙肝疫苗免疫对乙肝发病率的影响[8]。

北京市于1988年开始实施儿童乙肝疫苗计划免疫，1989年建立乙肝疫苗免疫接种卡报告系统。

1988~1992年儿童乙肝疫苗的覆盖率为57.8%，1993~2001年上升至95%。

乙肝病例报告从1980年开始。

在实施乙肝疫苗计划免疫早期（1990年），由于儿童乙肝疫苗的覆盖率低，0~4岁和5~9岁儿童的乙肝发病率仍较高（分别为20.5/10万和18.6/10万），与整个人群的乙肝平均发病率接近（22.1/10万）。

但随着儿童乙肝疫苗覆盖率升高，其乙肝发病率逐渐下降，至1995年0~4岁和5~9岁儿童的乙肝发病率分别为0.6/10万和3.4/10万，2001年分别为0.4/10万和0.8/10万。

但在1990~2000年间，成人乙肝发病率仍维持在较高水平(见表2)。

表2 北京市1990~2001年乙肝发病率比较
年份乙型肝炎发病率(/ 10万) 0~4 岁儿童5~9 岁儿童全人群
1990 20.5 18.5 22.1
1995 0.6 3.4 16.87
2001 0.4 0.8 16.21
婴儿常规乙肝疫苗免疫不仅可预防急性乙肝，还可降低慢性乙肝的发病率和死亡率。

虽然目前评价乙肝疫苗免疫对慢性乙肝的影响为时尚早，但广西隆安县的研究表明，婴儿常规乙肝疫苗免疫可降低肝癌的死亡率[9]。

该县于1985年对1~10岁儿童进行了乙肝疫苗免疫，1987年开始实施儿童乙肝疫苗常规免疫，儿童乙肝疫苗的覆盖率维持在89.8%左右。

从该县肿瘤监测系统收集肝癌的死亡资料，并对各出生群组于乙肝疫苗常规免疫前和
14年后肝癌死亡率进行了分析，结果10~19岁组的肝癌死亡率明显下降，1969~1988年为5.7 /10万，1996~2001年降至0.4 /10万。

虽然其他年龄组人群的肝癌死亡率也有所下降，但远不及10~19 岁组明显(见表3)。

表3 不同年龄组肝癌死亡率（/10万）比较年龄(岁) 1969-1988年1996-2001年下降人数肝癌数(死亡率) 人数肝癌数(死亡率) 倍数10- 1585365 91 ( 5.7) 484390 2( 0.4) 14.3 20- 836197 438 ( 52.4) 415159 53 (12.8) 4.1 30- 615279 807 (131.2) 261755 154 (58.8) 2.2 40- 530998 758 (142.8) 194943 162 (83.1) 1.7 50- 388921 469 (120.6) 159779 145 (90.8) 1.3 60- 456126 265 ( 58.1) 190543 118 (61.9) 0.9 台湾报告，6－14岁儿童肝癌的年平均发病率由1981－1986年的0.7/10万，1986－1990年为0,57/10万，1990-1994年降至0.36/10万。

美国分析1978~2000年HBV感染情况，自1981年实施乙型肝炎疫苗免疫后，乙型肝炎发病率有明显下降。

(四) HBV变异株增加HBV的突变率较高，其原因是：(1) HBV通过逆转录不对称复制导致高突变率；(2) 病毒复制率高(每天产生1011~12新的病毒颗粒)；(3) 某些HBV基因型突变率较高，如C 基因型的前C区突变率较B基因型高。

HBV的不同基因区均可发生突变，但主要有以下几种：(1) S区和前S区变异: S基因“a”决定簇G 145 R 变异，可产生免疫逃逸株，其与抗-HBs 的亲和力降低，常规乙肝疫苗免疫无效。

(2) C区和前C区变异: 前C区G1896A 变异，出现TAG 终止密码子，因此，不能编码HBeAg；C区启动子A1762 T 和G1764 A 的双变异，可使前C区mRNA 的产量减少。

HBV前C区/核心基因启动子变异与血清HBeAg有关。

HBeAg阴性乙肝患者G1896A 和/或A1762 T 和G1764 A变异较HBeAg阳性患者更常见。

HBV nt1762/1764变异还与患者的临床类型有关，慢性乙肝重度和肝硬化患者中nt1762/1764突变株发生率高于非活动性HBV携带者及轻度和中度慢性乙肝患者。

(3) P区变异: 最常见的是HBV多聚酶区发生YMDD变异，即M 522 V 或M 522 I 变异。

前者常伴有L 528 M变异。

长期应用核苷类药物治疗可能出现此类变异株。

王宝恩等报告，应用拉米夫定治疗慢性乙肝，1年后YMDD变异株的发生率为10%，2年为40％，3年为58％，4年为66％，5年为81％。

HBV变异株可否直接致病？有研究表明，HBV变异株可引起急性乙肝包括暴发性肝炎，但至今尚无关于一开始即由前C 区HBV变异株引起慢性乙肝的报道，因HBeAg对HBV持续感染是必需的，因此，前C 区变异株不能有效导致免疫耐受。

HBV变异株也不存在垂直传播，这与土拨鼠模型的研究结果不同。

(五) HBV基因型研究HBV 基因分型的标准是：全基因核苷酸序列异源性≥8%，或S基因区核苷酸序列异源性≥4%为不同基因型。

目前，HBV可分为8个基因型，即A、B、C、D、E、F、G 、H基因型。

HBV基因型的地区分布见表4。

HBV基因型的世界分布基因型血清型分布的国家和地区A adw2 ayw1 西欧、北欧、北美、中非B adw2 ayw1 东南亚、中国、日本C adw2 adrq+ adrq- ayr 东亚、中国、日本、波利尼西亚等D ayw2 ayw3 南欧、地中海、印度E ayw4 西非F adw4q- adw2 ayw4 美国土著人、波利尼西亚、中南美G adw2 美国、法国H ？尼加拉瓜、墨西哥、美国对我国部分省市慢性乙肝患者的HBV基因型检测表明，约60％为B基因型，30％为C基因型，另有少数为D基因型和B、C基因型混合感染。

HBeAg阴性患者的前C变异与基因型有关。

A基因型患者中有前C变异者仅占10％，但D基因型患者中，71％为变异株。

此外，D基因型患者的HBeAg转换较A基因型晚[13]。

C基因型患者nt1762/1764变异较B 基因型多见(70%:40%)。

对119例HBV B基因型和C基因型血清HBV DNA水平比较表明，C基因型患者血清HBV DNA水平明显高于B基因型(6.18Log:5.61Log)。

表4 我国HBV主要基因型的临床特点特征基因型C 基因型B HBeAg阳性较多较少免疫清除期较长较短组织学活动度较高较低血清HBV DNA 水平较高较低前C区变异较多较少对抗病毒治疗的反应较差较佳预后（肝硬化与肝癌）较差较佳(六) HBV感染的自
然史研究HBV感染一般可分为4个期：(1) 免疫耐受期: 表现为HBeAg阳性，HBV DNA 高水平，ALT正常，此时期治疗一般无效。

(2) 免疫清除期: 表现为HBeAg阳性，HBV DNA 较高，ALT升高，此时期治疗有效。

(3) 免疫转换期: 表现为HBeAg自发阴转，HBV DNA 测不到或低水平，ALT正常，此时期抗病毒治疗一般无效。

(4) 免疫逃逸期：表现为抗-HBe 阳性，HBV DNA高水平，ALT升高，病程反复，极少能自发减轻，此时期需要抗病毒治疗。

于新生儿儿时期感染HBV，约90 % 以上将发展为慢性；成年时期感染HBV，约5％－10％将发展成慢性。

慢性乙肝患者的5年肝硬化发生率为12％～25％；肝硬化患者的5年肝癌发生率为6％~15%，5年肝功能衰竭的发生率为20％~23%。

HBeAg阴性乙肝的自然史与HBeAg阳性乙肝不同，其主要特点是：(1)慢性肝炎病情不减轻；(2)生化和病毒学标志定期反复升高；(3) 可30~40年无症状；(4) 约45岁左右发生肝硬化；(5) 10年后约25%发生并发症
北京大学医学部微生物学系庄辉
乙肝的预防和免疫接种
2010年4月29日中国肝炎防治基金会
传播途径的预防
——大力推广安全注射(包括针刺的针具)，对牙科器械、内镜等医疗器具应严格消毒。

医务人员应按照医院感染管理中标准预防的原则，在接触患者的血液、体液及分泌物时，均应戴手套，严格防止医源性传播。

——服务行业中的理发、刮脸、修脚、穿刺和纹身等用具也应严格消毒。

注意个人卫生，不共用剃须刀和牙具等用品。

——进行正确的性教育，若性伴侣为HBsAg阳性者，应接种乙型肝炎疫苗；对有多个性伴侣者应定期检查，加强管理，性交时应用安全套。

——对HBsAg 阳性的孕妇，应避免羊膜腔穿刺，并缩短分娩时间，保证胎盘的完整性，尽量减少新生儿暴露于母血的机会。

接种乙肝疫苗
——接种乙型肝炎疫苗是预防乙肝病毒感染的最有效方法。

我国卫生部于1992年将乙型肝炎疫苗纳入计划免疫管理，对所有新生儿接种乙型肝炎疫苗，但疫苗及其接种费用需
由家长支付；自2002年起正式纳入计划免疫，对所有新生儿免费接种乙型肝炎疫苗，但需支付接种费；自2005年6月1日起改为全部免费。

——乙型肝炎疫苗的接种对象主要是新生儿，其次为婴幼儿和高危人群(如医务人员、经常接触血液的人员、托幼机构工作人员、器官移植患者、经常接受输血或血液制品者、免疫功能低下者、易发生外伤者、HBsAg 阳性者的家庭成员、男性同性恋或有多个性伴侣和静脉内注射毒品者等)。

——乙型肝炎疫苗全程接种共3 针，按照0、1、6 个月程序，即接种第1 针疫苗后，间隔1 及6 个月注射第2 及第3 针疫苗。

新生儿接种乙型肝炎疫苗越早越好，要求在出生后24 h 内接种。