复发难治性多发性骨髓瘤的药物治疗新进展

Abstract Multiple myeloma (MM) is characterized by the accumulation of clonally identical plasma cells in the bone marrow. The response rate and overall survival (OS) of MM patients over the past decades have improved as a result of induction regimens after autologous stem cell transplantation. The overall remission rate ranges from 40% to 60%. The 5- and 10- year OS rates have increased from 28.8% and 11.1% in 1975 to 34.7% and 17.4% in 2004, respectively. However, MM remains an incurable disease. All MM patients inevitably relapse or develop refractory diseases. The curative effect of drugs for MM urgently needs to be improved significantly. At present, a generally accepted standard treatment plan for MM patients is still unavailable. The current review provides an overview of various treatment strategies, including new drugs with remarkable efficacies, which have been available over the past years for relapsed/refractory MM.
发难治性 MM，结果表明在 24 例可评估疗效的患者 中，总有效率为71%，如果治疗时间超过4周，25 mg·d-1 是患者可耐受的最大剂量，达到最佳疗效的中位时 间为 2（1～11）个月，维持治疗的中位时间为 6（2~18） 个月，常见的 3/4 级不良反应主要是中性粒细胞减少 和血小板减少，而沙利度胺常见的不良反应如嗜睡、 便秘、神经病变等在这些患者中并不多见。 1.2 联合方案
研究发现［12］硼替佐米治疗 MM 过程中能抑制肾 小管细胞中 NF-κB 的生成，降低肾脏的炎性反应，快 速改善肾功能，并且该药代谢不依靠肾脏，肾功能不 全时不需调整剂量。Jagannath 等［13］应用硼替佐米单 药治疗 256 例伴肾功能不全的复发难治性 MM，该研 究按肌酐清除率水平将 256 例患者分为轻度或无 RI （Ccr≥80 mL/min）、中度 RI（Ccr≥51 mL/min）、重度 R（I Ccr≤50 mL/min）及极重度RI组（Ccr≤30 mL/min）。 结果显示：4 组 ORR 间差异无统计学意义，提示肾功 能不影响硼替佐米的治疗效果。Chanan-Khan 等［14］ 应用硼替佐米为基础方案治疗 24 例需要透析的骨髓 瘤并发肾衰患者。结果显示：ORR 为 75％，包括１例 患者透析减少，3 例患者脱离透析，该研究进一步肯 定了硼替佐米方案在伴肾功能不全复发难治性 MM 治疗中的价值。 2.4 伴不良预后因素2 年第 39 卷第 3 期
复发难治性多发性骨髓瘤的药物治疗新进展
李晓武 综述 张翼鷟 审校
摘要 多发性骨髓瘤（MM）是以浆细胞恶性克隆增殖为特征的一种血液系统恶性疾病，临床上属于难治性疾病。过去的数 十年间，随着诱导方案联合自体干细胞移植治疗，MM 患者的缓解率已经达到 40%～60%，其 5 年和 10 年生存率亦分别从 1975 年 的 28.8%和 11.1%升至 2004 年 34.7%和 17.4%。但现有的治疗手段仍无法治愈 MM，如何提高复发难治性 MM 的疗效，是临床亟待 解决的问题。目前尚无针对复发难治性 MM 的标准治疗方案。近年来，临床应用雷利度胺、硼替佐米以及其他新型药物为基础 的单药或联合方案治疗该类疾病已经取得了较好的疗效，本文就近年来的药物治疗进展综述如下。
29%～50%复发难治性 MM 伴有肾功能不全，为 疾病进展和预后不良的标志，并影响化疗药物的用 量及选择，给治疗带来困难。Dimopoulos 等［7］对雷利 度胺联合地塞米松方案治疗伴肾功能损害患者的疗 效及安全性进行分析，该研究将 353 例复发难治性 MM 按肌酐清除率（Ccr）水平分为轻度肾损害（renal impairment，RI）（Ccr≥60 mL/min）、中度 RI（Ccr≥30 mL/min）及重度 RI 组（Ccr<30 mL/min），结果显示：轻 度/无 RI 组 ORR 为 65%、中度 RI 组为 56%、重度 RI 组 为 50%，三组之间无显著性差异；中位无进展生存期 及总生存期亦无显著性差异。因此该方案适合用于 伴有肾功能不全的复发难治 MM 患者的治疗，并且效 果较好。 2 硼替佐米为基础的治疗方案
Keywords Multiple myeloma; Lenalidomide; Bortezomib; Pharmacotherapy
多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）目前已成 为血液系统第二大常见的恶性疾病，约占血液系统 恶性肿瘤的 10%。虽然目前 MM 患者的缓解率及生 存期已得到很大程度的提高［1-2］，但由于骨髓瘤细胞 容易产生耐药，绝大多数患者都会进入难治或复发 阶段，因此对 MM 的治疗提出了新的挑战。近年大量 基础研究和临床试验对以新药为基础的单药或联合 方案治疗复发难治性 MM 已经取得了较好的疗效，为 该类疾病的治疗提供了新的选择。 1 雷利度胺为基础的治疗方案
不良预后因素包括年龄、ISS 分期、既往治疗耐药 等，往往提示缓解率低、易复发及预后差。Richard⁃ son 等［8］进一步研究了 APEX 试验，发现硼替佐米可以 克服以上不良预后因素。该研究按以上不良因素对 比研究 333 例经硼替佐米单药治疗的复发难治性 MM，结果显示：ORR 年龄≥65 岁组为 40%、年龄<65 岁组为 38%；多种既往治疗组为 34%、单种既往治疗
雷利度胺治疗复发难治性 MM 的Ⅰ/Ⅱ期临床试 验［4］显示，29%的接受单药雷利度胺治疗未缓解的患 者经接受雷利度胺联合地塞米松方案治疗后得到缓 解。因此许多研究者将雷利度胺与其他药物进一步 组合以探求治疗复发难治性 MM 的新方案。南美 （MM-009）和国际协作组（MM-010）进行了雷利度胺
者 6 个疗程后疗效增加，包括 56 例从 MR（minimal re⁃ sponse）达 到 PR 患 者 和 20 例 从 MR/PR 达 到 CR 患 者。8 个疗程后，29 例患者达到 CR，27 例患者取得最 佳疗效。提示延长硼替佐米的用药时间，疗效逐渐 增强。 2.2 联合方案
Orlowski 等 报 ［10］ 道硼替佐米联合脂质体阿霉素 方案较单药硼替佐米治疗复发难治性 MM 效果更佳， 该研究共入组 646 例复发难治性 MM，联合用药组 324例（Bortezomib 1.3 mg/m2，d1、4、8、11；PLD 30 mg/m2， d4）；单 药 组 322 例（Bortezomib 1.3 mg/m2；d1、4、8、 11）。结果显示：联合用药组缓解率较单药组无显著 性差异，然而对于中位疾病进展时间，联合用药组较 单药组明显延长。此外，联合用药物组的生存率较 单药组亦延长，提示硼替佐米联合脂质体阿霉素可 以延长复发难治性 MM 患者的生存时间。Gozzetti 等［11］ 报道硼替佐米、脂质体阿霉素联合地塞米松方案是 治疗老年复发难治性 MM 的有效方案，在 25 例中位 年龄>75 岁的患者中，20 例患者均得到不同程度缓 解，其中 CR+VGPR 达到 66%。随访 1 年后，11 例患者 仍处于缓解状态。整个试验未出现明显不良反应， 提示该方案不良反应轻，耐受性佳。 2.3 伴肾功能不全患者的治疗
关键词 多发性骨髓瘤 雷利度胺 硼替佐米 药物治疗 doi:10.3969/j.issn.1000-8179.2012.03.014
Progress in the Pharmacotherapy of Relapsed and Refractory Multiple Myeloma
Xiaowu LI, Yizhuo ZHANG Correspondence to: Yizhuo ZHANG, E-mail: aprilzyz@ Department of Hematology, Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital, Tianjin 300060, China
蛋白酶体抑制剂硼替佐米（Bortezomib）主要通过 NF-κB 途径和细胞周期相关蛋白的调节来阻止肿瘤 的生长、播散和血管的生成，安全性好，与多种化疗 药物联合具有疗效叠加和协同效应。因此，硼替佐 米为基础的联合方案在复发难治 MM 中的应用日益 受到重视。 2.1 增加单药治疗周期
多中心的Ⅲ期 APEX 试验［8］对 669 例复发难治 MM（包括 95%初始治疗方案，含烷化剂及蒽环类药 物；67%既往接受过大剂量化疗联合自体造血干细胞 移 植）进 行 研 究 。 结 果 显 示 ：无 论 缓 解 率 还 是 生 存 期，硼替佐米组（1.3 mg/m2，静脉点滴，d1、4、8、11）均 明 显 高 于 地 塞 米 松 组（40 mg，口 服 ，d1～4、9～12、 17～20）。随后 Richardson 等［9］延长该研究，两组患 者按原方案继续治疗。结果显示：中位随访 22 个月 后（较初步试验延长 14 个月），硼替佐米组患者的总 生 存 期 达 到 29.8 个 月 。 ORR 从 最 初 的 38% 升 至 43%。39 例患者 4 个疗程后首次获得缓解。76 例患