第二章-药物效应动力学

当达到阈值后被占领的受体数目增 多时，激动效应随之增强。阈值以 下被占领的受体称为沉默受体 （silent receptor）。根据上述学说， 可将与受体相互作用的药物分为激 动剂和拮抗剂。
⒈ 激动剂(agonist)：为既有亲和力又 有内在活性的药物，它们能与受体 结合并激动受体而产生效应。根据 亲和力和内在活性的不同，激动剂 又分为完全激动剂(有较强的亲和 力和较强的内在活性，α=1)和部 分激动剂(partial agonist，有较强 的亲和力，但内在活性不强，α<1)。
1926年Clark以乙酰胆碱抑制心脏为例， 计算了药物发生作用时药量所含的分 子数及其面积，并与心肌总表面积进 行比较，表明药物分子只能覆盖心肌 面积的0.016%，从定量计算领域为受 体学说提供了支持。
1935年Dale根据植物神经末梢释放递 质的不同，将传出神经分为两类，即 肾上腺素能神经和胆碱能神经；受体 也分为肾上腺素受体和乙酰胆碱受体。 1948年Ahlquist提出了α-和β-两种肾 上腺素受体亚型的概念；
受体的概念起源于20世纪初。Langley分 别于1878年和1903年在研究阿托品和匹 罗卡品对猫唾液腺，以及箭毒对骨骼肌 的作用中发现，这些药物不是通过作用 于神经、腺体或肌肉，而是通过作用于 生物体内的某些“接受物质”（以后又有 人称之为“作用点”）而起效的，并且认 为药物必须先与之结合才能产生作用。
K1
D R DR E K2
其中D代表药物，R为受体，DR为药 物受体复合物，E为效应，K为反应速 率常数。药物和受体的结合反应由它 们之间的亲和力(affinity)所决定。由 上式可见，药物与受体的相互作用首 先是药物与受体结合，结合后产生的 复合物仍可解离。
配体（包括药物）与受体结合的化学 力主要通过共价键、离子键、偶极 键、氢键，以及范德华引力。药物 与受体结合部位不止一个，因此各 部位可能以不同的结合力（键）来 结合。药物和受体结合产生效应有 以下学说：
完全激动剂（如吗啡）可产生较强的 效应，而部分激动剂（如喷他佐辛） 只引起较弱的效应，有时还可以对抗 激动剂的部分效应，即表现部分阻断 活性；
wenku.baidu.com
有少数受体还存在另一种类型的配 体，这类配体与受体结合后可引起 受体的构型向非激活状态方向转变， 因而引起与原来激动剂相反的生理 效应。这类配体称做反向激动剂 （inverse agonist）。（有图）
1954年Ariens修正了占领学说，他把 决定药物与受体结合时产生效应的大 小称为内在活性(intrinsic activity,α)。 药物与受体结合不仅需要有亲和力， 而且还需要有内在活性才能激动受体 而产生效应。
只有亲和力而没有内在活性的药物，
虽可与受体结合，但不能激动受体故
不产生效应。亲和力以药物-受体复合 物解离常数（KD）的倒数（1/KD）来 表示。KD是引起最大效应的一半时(即 50%受体被占领)的药物剂量。
受体主要分为以下几种类型，即神 经递质类受体（如乙酰胆碱、去甲 肾上腺素等儿茶酚胺类）、激素类 受体（如胰岛素、甲状腺素、胰高 血糖素、催乳素、肾上腺皮质激素 类等），自身调节物质受体（如前 列腺素、组胺、5-HT等）以及中枢 神经系统中的某些受体（如吗啡、 苯二氮卓、GABA受体等）。
受体的性质如下： ① 灵敏性：只要很低的药物浓度就能产生
第五节 受体学说及其临床意义 一、受体的定义及特征
大多数药物必须先与细胞膜上或细胞内 的某些特定分子结合，才能发挥效应， 这些特定分子被称为受体(receptor)，它 是构成细胞的物质成份，有的位于细胞 膜，有的位于胞浆和细胞核，大多数是 某些蛋白质性质的大分子，具有严格的 立体专一性，能识别和结合特异分子 （配体）的位点，此位点即受体分子或 受点。通过对受体的分离、提纯和鉴定， 已经使人们确认了受体的存在/
1956年Stephenson认为，药物只占领 小部分受体即可产生最大效应，未经 占领的受体称为储备受体(spare receptor)。因此，当非可逆性结合或 其它原因而丧失一部分受体时，并不 会立即影响最大效应。
进一步研究发现，内在活性不同的同 类药物产生同等强度效应时，所占领 受体的数目并不相等。激动剂占领的 受体必须达到一定阈值后才开始出现 效应。
1910年又发现，肾上腺素对去交感神 经的动物仍有作用，进一步证实了
“接 受物质”的存在。受体这一名称是
1909 年由Ehrlich首先提出，他以“受体”
这 个名词来表示生物原生质分子上的某
同时还指出，受体具有识别特异性 药物（或配体，ligand）的能力，药 物-受体复合物可以引起生物效应等 观点。与受体相比，生物活性物质 的分子量往往很小，故通称为配体。 配体包括神经递质、激素、自身调 节物质或药物等。
显著的效应。 ② 选择性：不同化学异构体的反应可以完
全不同，激动剂的选择性强于阻断剂。 ③ 专一性：同一类型的激动剂与同一类型
的受体结合时产生的效应类似。例如普 萘洛尔为β-受体阻断剂，它阻断肾上 腺能β-受体而起到降压、抗心绞痛、 抗心律失常的作用。
二、受体学说
药物分子与受体结合的一般表达式如下：
占领学说(occupation theory) 占领学说分别由Clark和Gaddum于 1926年和1937年提出，该学说认为： 受体只有与药物结合才能被激活并产 生效应，而效应的强度与占领受体的 数量成正比，全部受体被占领时出现 最大效应。
当50%受体被占领时，所产生的效 应就是最大效应的一半。但实际上， 作用于同一受体的药物其最大效应 并不都相等。
同年，Pawell及Slater合成了第一个 β-受体阻断剂二氯异丙肾上腺素(DCI)，
进一步确认了β-肾上腺素 受体的存在，支持了Ahlquist的假说。
由于科学技术的发展使得对受体的分离 和鉴定成为可能，这样可以直接认识受 体，例如通过超速离心等技术分离细胞 及其亚细胞结构；以放射性同位素标记 和放射自显影技术对受体进行提纯、鉴 定或定位，再以化学方法确定其立体分 子结构等。