靶向药物治疗PPT课件
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蛋白体 细胞质
DNA
6
针对分子靶点的药物及肿瘤（已上市）
靶点
药物
Endostar(恩度）2006 NSCLC(非小细胞肺癌） Bevacizumab（贝伐单抗）2004 CRC（直结肠癌）
EGFR/源自文库HER2
Gefitinib（吉非替尼）2003 NSCLC、Erlotinib(厄罗替尼）
（表皮生长因子受体） Trastuzumab（曲妥珠单抗）1998 BC （乳腺癌）
EGFR广泛分布于多种恶性肿瘤中，与相应配体 EGF、TGF-α等结合后，使不同的信号蛋白被激 活，促进细胞的分裂增殖，使正常细胞恶变， 并且影响肿瘤细胞的增殖、凋亡、分化及浸润 转移、肿瘤的血管及间质的生长，促进肿瘤复 发和转移，因此成为肿瘤分子靶向治疗的重要 靶点。
11
EGFRI
目前，EGFRI主要有两大类：
EGFR/VEGFR/RET Vandetanib（凡德他尼 ）2006 MTC（甲状腺髓样癌）
VEGF-R1-/PDGFR-β /KIT/FLT-3/RET MEK
CD20
Sunitinib(舒尼替尼 ) 2006 RCC GIST（胃肠间质瘤） Rituximab（利妥昔单抗）1996 NHL （非霍奇金淋巴瘤）
15
ISEL临床试验 评估IRESSA延长肺癌患者生存期 共有1692例NSCLC患者参加 结果显示,吉非替尼与安慰剂对照并不能延长总人
群的中位生存期(分别为5.6个月和5.1个月) 但ISEL同时显示,吉非替尼对东方人种或者从来没
有吸烟的人有明显延长生存期的作用(9.5vs5.5 个月和8.9vs6.1个月，Ｐ=0.01)
16
吉非替尼主要不良反应：
皮疹 皮肤干燥
恶心、呕吐、腹泻
间质性肺炎 多数于停药后或经对症处理即可缓解 间质性肺炎虽然罕见却可致命,值得临床高度重视 。
17
厄罗替尼
• 口服的选择性EGFR-TK小分子抑制剂 • NCIC BR.21临床试验 • 一项随机双盲安慰剂对照的Ⅲ期临床研究显示 • Erlotinib单药二线或三线治疗晚期NSCLC,中位
研究比较成熟的靶点 PDGF-α、PDGF-β
蛋白激酶及信号传导通路 RAF/MEK/ERK
CD20（B淋巴细胞表面特有标识）
10
EGFR
表皮细胞生长因子受体（EGFR），又称Her1, 是具有配体依赖性的酪氨酸激酶活性的跨膜糖 蛋白家族。
EGFR在多种恶性肿瘤中都存在着过表达，而 且往往这种过表达与肿瘤侵袭性高、进展快 和预后不良等密切相关。
生存期(6.7个月)比安慰剂组(4.7个月)明显延长, 并能显著改善症状,治疗组的客观应答率为9%,而 安慰剂组只有1%。
4
靶向治疗：具有针对致癌机制特点，直接攻击致癌 病因，选择性强。
“靶向”分为三个层次： 1、针对某个器官（器官靶向）
2、针对某种类别的肿瘤细胞（细胞靶向）
3、针对肿瘤细胞里的某一个蛋白家族的某部 分分子，或者是指一个核苷酸的片段，或者一 个基因产物进行治疗。（分子靶向）
5
分子靶向是靶向治疗中特异性的最高层次 肿瘤分子靶向治疗是针对可能导致细胞癌变的环节， 如 细胞信号传导通路、原癌基因和抑癌基因、 细胞因子及受体、抗肿瘤血管形成、自杀基因 等，从 分子水平来逆转这种恶性生物学行为，从而抑制肿 瘤细胞生长，甚至使其完全消退的一种全新的生物 治疗模式。
7
分子靶点的分类及其药物
8
分子靶点有很多
癌基因、抑癌基因
*生长因子及其受体 *血管生成因子及其受体 *蛋白激酶及信号传导通路
法尼基蛋白转移酶 端粒及端粒酶 DNA 拓扑异构酶 泛素化途径调控因子 DNA引物酶 组蛋白去乙酰化酶等
9
表皮生长因子受体 EGFR HER-2
血管内皮生长因子及受体 VEGR1、2 、3 VEGFR1、2、3
1、小分子的化合物（EGFR-TKI）：包括吉非替 尼和埃罗替尼等，能进入癌细胞内，直接作用 于EGFR的胞内区，干扰ATP结合，抑制酪氨酸激 酶的活性。
2、大分子的单克隆抗体：西妥昔单抗、尼妥 珠单抗、IMC-C225，ABX-EGF等，主要作用于 EGFR的胞外区，通过竞争性抑制配体与EGFR的 结合，使受体失去活性。
12
小分子靶向药物
• 作用于在肿瘤形成过程中起重要作用的基因或蛋
白质的化合物；
• 目前于肿瘤治疗的小分子化合物多数是一些酶的
抑制剂，例如表皮生长因子受体酪氨酸激酶家族 抑制剂、分裂激酶功能域受体酪氨酸激酶亚群抑 制剂、多重亚群的酪氨酸激酶抑制剂等。
• 小分子化合物是在细胞膜内发生作用，通过抑制
酪氨酸酶磷酸化，阻断信号传道，从而抑制癌细 胞的生长和扩散。
Nucleus 细胞核
XKinase 激酶
ZD1839 OSI-774
14
吉非替尼
口服的选择性EGFR酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制剂 2002年6月率先在日本上市 2003年5月获美国FDA批准上市 2005年2月26日正式在我国上市 目前用于铂类和紫杉醇化疗失败的晚期NSCLC 吉非替尼剂量为225~700mg/d均可抑制EGFR-TK
13
Gefitinib 吉非替尼（易瑞沙）ZD1839 Erlotinib 厄罗替尼（特罗凯）OSI-774
X Cell proliferation 肿瘤细胞增殖
Apoptosis 肿瘤细胞凋亡
X Angiogenesis
肿瘤血管生成
X Metastasis 肿瘤转移
Cancer cell
Membrane
肿瘤分子靶向药物治疗进展概述
1
*众所周知，恶性肿瘤严重危胁着人类的身体健康。 *其治疗成为人们关注的焦点。 *传统的化疗和放疗由于缺乏特异性，取得疗效的同
时，也往往给患者带来较大的毒副作用。
2
传统化疗
生长快速的肿瘤细胞
3
结果：肿瘤细胞灭亡
肿瘤细胞“抬 头”
肿瘤复发
机体很多细胞一起“陪葬”
机体免疫力彻底摧毁 肿瘤转移
Cetuximab（西妥昔单抗）2004 CRC 06 SCCHN头颈部鳞状细 胞癌
Bcr-Abl KIT
Glivec（伊马替尼）2002 CML（慢性粒细胞白血病） GIST
RAF/MEK/ERK /VEGF /PDGF
Sorafenib（索拉非尼）2005 RCC（肾细胞癌） 2008 HCC（肝细胞癌）
DNA
6
针对分子靶点的药物及肿瘤（已上市）
靶点
药物
Endostar(恩度）2006 NSCLC(非小细胞肺癌） Bevacizumab（贝伐单抗）2004 CRC（直结肠癌）
EGFR/源自文库HER2
Gefitinib（吉非替尼）2003 NSCLC、Erlotinib(厄罗替尼）
（表皮生长因子受体） Trastuzumab（曲妥珠单抗）1998 BC （乳腺癌）
EGFR广泛分布于多种恶性肿瘤中，与相应配体 EGF、TGF-α等结合后，使不同的信号蛋白被激 活，促进细胞的分裂增殖，使正常细胞恶变， 并且影响肿瘤细胞的增殖、凋亡、分化及浸润 转移、肿瘤的血管及间质的生长，促进肿瘤复 发和转移，因此成为肿瘤分子靶向治疗的重要 靶点。
11
EGFRI
目前，EGFRI主要有两大类：
EGFR/VEGFR/RET Vandetanib（凡德他尼 ）2006 MTC（甲状腺髓样癌）
VEGF-R1-/PDGFR-β /KIT/FLT-3/RET MEK
CD20
Sunitinib(舒尼替尼 ) 2006 RCC GIST（胃肠间质瘤） Rituximab（利妥昔单抗）1996 NHL （非霍奇金淋巴瘤）
15
ISEL临床试验 评估IRESSA延长肺癌患者生存期 共有1692例NSCLC患者参加 结果显示,吉非替尼与安慰剂对照并不能延长总人
群的中位生存期(分别为5.6个月和5.1个月) 但ISEL同时显示,吉非替尼对东方人种或者从来没
有吸烟的人有明显延长生存期的作用(9.5vs5.5 个月和8.9vs6.1个月，Ｐ=0.01)
16
吉非替尼主要不良反应：
皮疹 皮肤干燥
恶心、呕吐、腹泻
间质性肺炎 多数于停药后或经对症处理即可缓解 间质性肺炎虽然罕见却可致命,值得临床高度重视 。
17
厄罗替尼
• 口服的选择性EGFR-TK小分子抑制剂 • NCIC BR.21临床试验 • 一项随机双盲安慰剂对照的Ⅲ期临床研究显示 • Erlotinib单药二线或三线治疗晚期NSCLC,中位
研究比较成熟的靶点 PDGF-α、PDGF-β
蛋白激酶及信号传导通路 RAF/MEK/ERK
CD20（B淋巴细胞表面特有标识）
10
EGFR
表皮细胞生长因子受体（EGFR），又称Her1, 是具有配体依赖性的酪氨酸激酶活性的跨膜糖 蛋白家族。
EGFR在多种恶性肿瘤中都存在着过表达，而 且往往这种过表达与肿瘤侵袭性高、进展快 和预后不良等密切相关。
生存期(6.7个月)比安慰剂组(4.7个月)明显延长, 并能显著改善症状,治疗组的客观应答率为9%,而 安慰剂组只有1%。
4
靶向治疗：具有针对致癌机制特点，直接攻击致癌 病因，选择性强。
“靶向”分为三个层次： 1、针对某个器官（器官靶向）
2、针对某种类别的肿瘤细胞（细胞靶向）
3、针对肿瘤细胞里的某一个蛋白家族的某部 分分子，或者是指一个核苷酸的片段，或者一 个基因产物进行治疗。（分子靶向）
5
分子靶向是靶向治疗中特异性的最高层次 肿瘤分子靶向治疗是针对可能导致细胞癌变的环节， 如 细胞信号传导通路、原癌基因和抑癌基因、 细胞因子及受体、抗肿瘤血管形成、自杀基因 等，从 分子水平来逆转这种恶性生物学行为，从而抑制肿 瘤细胞生长，甚至使其完全消退的一种全新的生物 治疗模式。
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分子靶点的分类及其药物
8
分子靶点有很多
癌基因、抑癌基因
*生长因子及其受体 *血管生成因子及其受体 *蛋白激酶及信号传导通路
法尼基蛋白转移酶 端粒及端粒酶 DNA 拓扑异构酶 泛素化途径调控因子 DNA引物酶 组蛋白去乙酰化酶等
9
表皮生长因子受体 EGFR HER-2
血管内皮生长因子及受体 VEGR1、2 、3 VEGFR1、2、3
1、小分子的化合物（EGFR-TKI）：包括吉非替 尼和埃罗替尼等，能进入癌细胞内，直接作用 于EGFR的胞内区，干扰ATP结合，抑制酪氨酸激 酶的活性。
2、大分子的单克隆抗体：西妥昔单抗、尼妥 珠单抗、IMC-C225，ABX-EGF等，主要作用于 EGFR的胞外区，通过竞争性抑制配体与EGFR的 结合，使受体失去活性。
12
小分子靶向药物
• 作用于在肿瘤形成过程中起重要作用的基因或蛋
白质的化合物；
• 目前于肿瘤治疗的小分子化合物多数是一些酶的
抑制剂，例如表皮生长因子受体酪氨酸激酶家族 抑制剂、分裂激酶功能域受体酪氨酸激酶亚群抑 制剂、多重亚群的酪氨酸激酶抑制剂等。
• 小分子化合物是在细胞膜内发生作用，通过抑制
酪氨酸酶磷酸化，阻断信号传道，从而抑制癌细 胞的生长和扩散。
Nucleus 细胞核
XKinase 激酶
ZD1839 OSI-774
14
吉非替尼
口服的选择性EGFR酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制剂 2002年6月率先在日本上市 2003年5月获美国FDA批准上市 2005年2月26日正式在我国上市 目前用于铂类和紫杉醇化疗失败的晚期NSCLC 吉非替尼剂量为225~700mg/d均可抑制EGFR-TK
13
Gefitinib 吉非替尼（易瑞沙）ZD1839 Erlotinib 厄罗替尼（特罗凯）OSI-774
X Cell proliferation 肿瘤细胞增殖
Apoptosis 肿瘤细胞凋亡
X Angiogenesis
肿瘤血管生成
X Metastasis 肿瘤转移
Cancer cell
Membrane
肿瘤分子靶向药物治疗进展概述
1
*众所周知，恶性肿瘤严重危胁着人类的身体健康。 *其治疗成为人们关注的焦点。 *传统的化疗和放疗由于缺乏特异性，取得疗效的同
时，也往往给患者带来较大的毒副作用。
2
传统化疗
生长快速的肿瘤细胞
3
结果：肿瘤细胞灭亡
肿瘤细胞“抬 头”
肿瘤复发
机体很多细胞一起“陪葬”
机体免疫力彻底摧毁 肿瘤转移
Cetuximab（西妥昔单抗）2004 CRC 06 SCCHN头颈部鳞状细 胞癌
Bcr-Abl KIT
Glivec（伊马替尼）2002 CML（慢性粒细胞白血病） GIST
RAF/MEK/ERK /VEGF /PDGF
Sorafenib（索拉非尼）2005 RCC（肾细胞癌） 2008 HCC（肝细胞癌）