无创肝纤维化生物学指标的回顾与展望

无创肝纤维化生物学指标的回顾与展望

无创性肝纤维化诊断进展

王贵强

北京大学第一医院感染疾病科暨肝病中心（100034）

肝纤维化是肝脏疾病进展过程中的重要阶段，多种因素参与肝纤维化的进展，包括肝脏形态学、肝脏功能、血液动力学以及肝细胞再生等。肝纤维化和肝病预后密切相关，同时也是治疗决策的重要参考。Yano等人在慢性丙型肝炎的研究中发现（1），基线时肝纤维化的严重程度可影响10年后肝硬化的发生率。Neal 等人（2）在一项大规模前瞻性慢性丙肝队列研究中，发现肝纤维化可作为临床结局的独立预测因子。同样，在酒精性肝病研究中，显著肝纤维化是重要的预后决定因素（3，4）。肝活检是检测肝纤维化的“金标准”，但由于其有创性，标本误差以及判读的误差，更重要的是，肝活检无法用于动态肝纤维化的观察，因此，研究生化学，影像学等无创性肝纤维化诊断技术是临床亟需。

生化指标用于判断肝纤维化程度近年来有了诸多进展，包括常用生化指标获得的评价模型如APRI，Fibrotest和Fibrometer等，影像学方法包括超声弹性成像系统，核磁共振弹性成像技术（MRI），电子计算机断层扫描（CT），以及新近开发的瞬时弹性成像系统（Fibroscan）等，大大丰富了肝纤维化诊断的方法，但上述方法均存在一定不足，联合应用将大大提高对肝纤维化的诊断准确率。

FibroTest是目前研究最多的评价肝纤维化的模型，全球数千例丙型肝炎研究结果显示（5），对慢性丙型肝炎患者显著纤维化有较高的诊断价值（0.73~0.87）。Myers等（6）研究发现，对慢性乙型肝炎肝硬化患者FT能准确地预测显著纤维化（AUC，0.78±0.04），可以使46％的患者避免进行肝活检，并能保证92％的诊断准确率，且诊断准确率不受种族、HBV DNA载量和是否合并丁型肝炎病毒感染影响。我国学者分别应用FibroTest模型，评价其对慢性乙型肝炎患者肝纤维化的诊断价值，FibroTest可使45.5％-68%的患者避免肝脏活检，并

保证87%-87.5％的诊断准确率（7，8）。

肝脏瞬时弹性成像系统（Fibroscan）是新近开发的用于肝纤维化诊断的方法，其机制是检测肝脏组织的弹性，其弹性值越高则肝纤维化越明显，这种测定不受操作者影响,可重复性好,被认为是一种无创、无痛苦、快速、客观定量检测肝纤

维化的方法Castera 等（9）应用Fibroscan对183例慢性丙型肝炎患者进行了前瞻性研究,同时与FibroT est 和APRI进行比较,验证了该定量测定有良好的诊断价值,同时发现Fibroscan和FibroTest联合应用诊断效率最高,可使84%~95%的慢性肝炎患者避免肝穿。但这种方法也有其局限性，对介于S2和S3之间的纤维化难以有效判定，同时对有脂肪变性或有腹水的患者判断受影响，对ALT明显升高者也有误差。我国已经引进该设备，并初步在慢性乙型肝炎和肝硬化患者验证，获得较好的诊断率。

此外，磁共振(MR)弹性成像和螺旋CT等无创性检查评价肝纤维化也有较好的符合率，但价格昂贵。比利时Huwart等学者的研究显示（10）,MR弹性成像可对肝纤维化进行准确分级,优于天冬氨酸氨基转移酶-血小板比值指数(APRI)检查。

螺旋CT可诊断肝纤维化分期及分布，西班牙学者Romero-Gómez等的研究发现（11），螺旋CT可用于评价慢性丙型肝炎患者的肝纤维化程度，不仅可以确定肝纤维化分期，还可以显示纤维化的分布。

近年来，有人用肝静脉压力梯度（HVPG）作为新的评估指标，发现HVPG 可以预测临床结局。在肝移植和慢丙肝的人群中，大于6mmHg的HVPG比肝活检能更有效的预测临床结局（9）。大量研究应用HVPG评估瞬间弹性成像技术（12）的可靠性，显示HVPG评估无创性生物学指标具有良好前景，同时也要注意到，肝内血液动力学的变化、坏死炎症反应和脂肪变均可影响HVPG的检测（13，14）。

肝纤维化是一个动态过程，定期规律地评价肝纤维化程度可以帮助调整肝病的治疗策略，因此，无创性肝纤维化诊断技术的研究开发具有重要的临床意义，值得系统深入研究。

参考文献

1. Yano M, Kumada H, Kage M, Ikeda K, Shimamatsu K, Inoue O, et al. The

long-term pathological evolution of chronic hepatitis C. HEPATOLOGY

1996;23:1334-1340.

2. Neal K, Irving WL. Excess mortality rates in a cohort of patients infected

with the hepatitis C virus: a prospective study. Gut 2007;56:1098-1104.

3. Chedid A, Mendenhall CL, Gartside P, French SW, Chen T, Rabin L.

Prognostic factors in alcoholic liver disease. VA Cooperative Study Group.

Am J Gastroenterol 1991;86:210-216.

4. Marbet UA, Bianchi L, Meury U, Stalder GA. Long-term histological

evaluation of the natural history and prognostic factors of alcoholic liver

disease. J Hepatol 1987;4:364-372.

5. Ngo Y, Munteanu M, Messous D, Charlotte F, Imbert-Bismut F, Thabut D,

et al.Aprospective analysis of the prognostic value of biomarkers (FibroT est) in patients with chronic hepatitis C. Clin Chem 2006;52:1887-1896.

6. Myers RP, Tainturier MH, Ratziu V, et al. Prediction of liver histological lesions with biochemical markers in patients with chronic hepatitis B. J Hepatol 2003; 39: 222-230.

7. 赵连荣，许德军，陆忠华，赵鸿，窦晓光，郎振为，王贵强*。综合预测模型FibroTest对慢性乙型肝炎肝纤维化的诊断价值。中国实