第二章 药物合成工艺路线的设计和选择.

Ph Ph Cl Cl
HN
N
（三）逆合成方法的基本过程
化合物结构的宏观判断：找出基本结构特征，确定 采用全合成或半合成策略。 化合物结构的初步剖析：分清主要部分（基本骨架） 和次要部分（官能团），在通盘考虑各官能团的引 入或转化的可能性之后，确定目标分子的基本骨架， 这是合成路线设计的重要基础。 目标分子基本骨架的切断：在确定目标分子的基本 骨架之后，对该骨架的第一次切断，将分子骨架转 化为两个大的合成子，第一次切断部位的选择是整 个合成路线的设计关键步骤。
合成子（ synthon ）：已切断的分子的各个组成单 元，包括电正性、电负性和自由基形式。 合成等价物（ synthetic equivalent ）：具有合成子 功能的化学试剂，包括亲电物种和亲核物种两类。 以抗真菌药物克霉唑为例：

Ph Ph N Cl N Ph Ph + Cl -N N
（二）逆合成分析方法
逆合成（retrosynthesis）的过程是对目标分子进行 切断（disconnection），寻找合成子（synthon）及 其合成等价物（ synthetic equivalent ）的过程。该 方法，由E.J. Corey于1964年正式提出。 切断（ disconnection ）：目标化合物结构剖析的一 种处理方法，想象在目标分子中有价键被打断，形 成碎片，进而推出合成所需要的原料。 切断的方式有均裂和异裂两种，即切成自由基形式 或电正性、电负性形式，后者更为常用。 切断的部位极为重要，原则是“能合的地方才能 切”，合是目的，切是手段，与 200 余种常用的有 机反应相对应。

H2N
H
H
S CH3
(CH3) 3Si [(CH3) 3SiNH] 2CO
H H N
NH2 . HCl H S CH3 OSi(CH3) 3 NH2 (2-11) Cl O / 吡啶
NH2
H H N
H
S CH3 OSi(CH3) 3
N O Cwk.baidu.comOH (2-9)
N O O
O O
N O
NH2 T EA/CH3OH O
第二章 药物合成工艺路线的 设计和选择
第一节 概述
（一）工艺路线
一个化学合成药物往往可通过多种不同的合成途径 制备，通常将具有工业生产价值的合成途径称为该 药物的工艺路线。 在化学合成药物的工艺研究中，首先是工艺路线的 设计和选择，以确定一条经济而有效的生产工艺路 线。

（二）工艺路线设计与选择的研究对象

即将上市的新药 在新药研究的初期阶段，对研究中新药 （investigational new drug，IND）的成本等经济问 题考虑较少，化学合成工作一般以实验室规模进行。 当 IND在临床试验中显示出优异性质之后，便要加 紧进行生产工艺研究，并根据社会的潜在需求量确 定生产规模。这时必须把药物工艺路线的工业化、 最优化和降低生产成本放在首位。

一、追溯求源法
（一）追溯求源法的基本内容与基本步骤
追溯求源法：从药物分子的化学结构出发，将其化 学合成过程一步一步逆向推导进行寻源的思考方法， 又称倒推法或逆向合成分析。 常见的切断部位：药物分子中 C-N 、 C-S 、 C-O 等 碳 - 杂键的部位，通常是该分子的首先选择切断部 位。在 C-C的切断时，通常选择与某些基团相邻或 相近的部位作为切断部位，由于该基团的活化作用， 是合成反应容易进行。在设计合成路线时，碳骨架 形成和官能团的运用是两个不同的方面，二者相对 独立但又相互联系；因为碳骨架只有通过官能团的 运用才能装配起来。
与此相应，合成路线的设计策略也分为两类 。 由原料而定的合成策略：在由天然产物出发进行半 合成或合成某些化合物的衍生物时，通常根据原料 来制定合成路线 。 由产物而定的合成策略：有目标分子作为设计工作 的出发点，通过逆向变换，直到找到合适的原料、 试剂以及反应为止，是合成中最为常见的策略
NH2 O O 头孢拉定 H H H N S N CH3 COOH H3CO 萘普生 H3C H COOH
O Ph Cl
在化合物合成路线设计的过程中，除了上述的各种 构建骨架的问题之外，还涉及官能团的引入、转换 和消除，官能团的保护与去保护等； 若系手性药物，还必须考虑手性中心的构建方法和 在整个工艺路线中的位置等问题。 合成路线设计的基本方法，是逆合成方法，即追溯 求源法； 在此基础上，还有分子对称性法、模拟类推法、类 型反应法等。重复上述过程，直至得到可购得的原 料。

第二节 药物合成工艺路线的设计
一、合成路线设计的相关概念
（一）合成路线设计的基本策略
药物合成工艺路线设计属于有机合成化学中的一个 分支，从使用的原料来分，有机合成可分为全合成 和半合成两类 。 半合成（semi synthesis）：由具有一定基本结构的 天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得复杂 化合物的过程。 全合成（total synthesis）：以化学结构简单的化工 产品为起始原料，经过一系列化学反应和物理处理 过程制得复杂化合物的过程 。
专利即将到期的药物 药物专利到期后，其它企业便可以仿制，药物的价 格将大幅度下降，成本低、价格廉的生产企业将在 市场上具有更强的竞争力，设计、选择合理的工艺 路线显得尤为重要。 产量大、应用广泛的药物 某些活性确切老药，社会需求量大、应用面广，如 能设计、选择更加合理的工艺路线，简化操作程序、 提高产品质量、降低生产成本、减少环境污染，可 为企业带来极大的经济效益和良好的社会效益。


克霉唑的合成工艺路线设计：
Ph Ph N Cl N Cl Cl Ph Ph + Ph Ph Cl Cl Ph Ph OH
O OEt Cl
+ OH Cl Ph PhMgBr

克霉唑中间体的其它合成路线：
O COOH SOCl2 Cl Ph PCl5 Cl Cl Cl C6H6/AlCl3 (2-6) Cl Cl Ph Ph Cl Cl C6H6/AlCl3
H H N
H
S . 2DMF CH3 COOH
4 % HCl/NH4OH O
H H N
H
S CH3 COOH . H2O
N O
N O (2-10)
合成等价物的确定与再设计：对所得到的合成子选 择合适的合成等价物，再以此为目标分子进行切断， 寻找合成子与合成等价物。 重复上述过程，直至得到可购得的原料。