第十二章药物制剂稳定性PPT课件

（五）湿度和水分的影响
湿度与水分对固体制剂稳定性的影响特别重要。
临界相对湿度是指当环境的相对湿度提高到 某一值时，物质的吸湿量迅速增加，此时的相 对湿度称为临界相对湿度。
药物或赋形剂的临界相对湿度（CRH）越小， 越易吸湿。
可采室内安装空气除湿机，控制原辅料和制 剂含水量，使用防湿包衣和防湿包装以及低温 干燥环境下贮藏药品等方法。
1. 煮沸驱氧。
2. 通入惰性气体：常用的有CO2和N2 。例如 注射剂，生产时将 CO2 或 N2直接通入药液中， 并在灌装药液后再通入容器内，以驱除药液中和 容器空间的氧。固体制剂采用真空包装。
(四）金属离子的影响
铜、铁、钴、镍、锌、铅等离子都有促氧化作用。
微量金属离子对自动氧化反应有显著的催化作用。 可加入依地酸二钠（EDTA-Na2），它与金属离子 形成水中可溶但几乎不离解的稳定螯合物，从而消 除金属离子的影响。酒石酸、枸橼酸也可以与金属 离子络合，有类似 EDTA-Na2 的作用。
第四节 影响药物制剂降解的因素及稳定化 方法
一、处方因素对药物制剂稳定性的影响及解 决方法
（一）PH值的影响
酯类、酰胺类、甙类等有效成分常受 H＋ 或OH －催化水解，其水解速度主要由pH 决定。
pH低时是酸催化：lgk = lgkH+－pH pH高时是碱催化：lgk = lgk0H-＋ lgkw＋ pH
二、研究药物制剂稳定性的任务
第二节 药物稳定性的化学动力学基础 —反应速度和反应级数
• 一、反应级数 根据质量作用定律，反应速度符合下式：
dc/dt = KCn
(12-1)
上式中， －dc/dt 为反应瞬时速度。K为反 应速度常数。C为反应物浓度。n 为反应级数， 当 n 等于 0、1、2 时，该化学反应的级数分 别为零级、一级、二级。
药物的分解反应以一级反应多见。
• （一）零级反应
• 零级反应速度与反应物浓度无关
•
- dC/dt=k
• 积分式： C=C0－kt
• 一级反应速度与反应物浓度的一次方成 正比。 - dC/dt=kC
• 积分式：
loC g k t＋ loC g0 2.303
0.693 t1/ 2 K
t25℃ 0.9
（二）光线的影响
光能激发氧化反应
对光敏感的药物：氯丙嗪、异丙嗪、…
对光敏感的制剂应避光生产和贮存。胶囊壳、片 剂包衣中加入遮光剂如二氧化钛等可减少光的 影响。采用棕色玻璃瓶包装或容器内衬垫黑纸 也是重要措施。
（三）空气（氧）的影响
氧是引起中药制剂氧化变质的重要因素。氧进 入制剂的主要途径有二条，一是由水带入，因氧 在水中有一定的溶解度；二是制剂的容器空间内 空气中的氧。防止制剂氧化的措施有：
0.1054 K
Байду номын сангаас
第三节 制剂中药物的化学降解途径
一、水解
1、酯类药物的水解:如盐酸普鲁卡因的水 解
2、酰胺类药物的水解 （1）氯霉素:如氯霉素 （2）青霉素和头孢菌素类:如头孢唑啉
钠
（3）巴比妥类:如利多卡因 3、其他药物的水解
二、氧化 1、酚类药物 2、烯醇类 3、其他类药物
三、其他反应 1、异构化 （1）光学异构化 （2）几何异构化 2、聚合 3、脱羧
二、加速试验 原料药、制剂；三批；市售包装； 温度40±2℃，RH为75％±5％，放置6个月。 温度30±2℃，RH为65％±5％，放置6个月。 温度25±2℃，RH为60％±10％，放置6个月。 每月取样检测， 3个月资料用于新药申报临床试验 6个月资料用于新药申报生产
(三)溶剂的影响
溶剂对稳定性的影响比较复杂。以水为溶剂 配制溶液时，含有酯类、酰胺类、甙类等结构 的有效成分易水解。 （药材应选用炮制品，杀 死水解酶），采用乙醇、丙二醇、甘油为溶剂， 以减少水解程度。
(四)离子强度的影响
(五)表面活性剂的影响
(六)处方中基质或赋形剂的影响
二、外界因素对药物制剂稳定性的影响及 解决方法
可通过实验确定最稳定的pHm值。(图12-2) 调节pH要同时考虑稳定性、溶解度和疗效 三个方面。
（二）广义酸碱催化的影响
给出质子的物质叫广义的酸，接受质子 的物质称为广义的碱。有些药物可被广义 的酸碱催化水解。例如，滴眼液中有时需 用缓冲剂稳定 pH ，此时应注意选用尽可 能低的浓度或选用没有催化作用的缓冲剂， 以减少和避免广义酸碱的催化。
（一）温度的影响
一般说来，温度每升高10℃，反应速度约增
加2～4倍。阿累尼乌斯（Arrhenius）提出的
指数方程定量地描述了温度与反应速度之间的
关系：
K = Ae-E / RT
其中K是反应速度常数，A是频率因子，E为 活化能，R为气体常数，T 是绝对温度。
loK g E ＋loAg 2.30R3T
二、固体剂型的化学降解动力学 （一）成核作用理论 （二）液层理论 （三）局部化学反应原理
第六节 药物稳定性试验方法
稳定性试验的基本要求： 一、影响因素试验 1.高温试验 2.高湿度试验 3.强光照射试验
一、原料药
• 原料药要进行以下试验。 • (一)影响因素试验
此项试验是在比加速试验更激烈的条件下进行。 其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其 稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物， 为制剂生产工艺、包装、贮存条件与建立降解 产物的分析方法提供科学依据。供试品可以用 一批原料药进行，将供试品置适宜的容器中 (如称量瓶或培养皿)，摊成≤5mm厚的薄层， 疏松原料药摊成≤10mm厚薄层，进行以下实验。
（六）包装材料的影响
三、药物制剂稳定化的其他方法 （一）改进药物制剂或生产工艺
1、制成固体制剂 2、制成微囊或包合物 3、采用粉末直接压片或包衣工艺 （二）制成难溶性盐
第五节 固体药物制剂稳定性的特点及降解 动力学
一、固体药物制剂稳定性的特点
（一）固体药物与固体剂型稳定性的一般 特点
（二）药物晶型与稳定性的关系 （三）固体药物之间的相互作用 （四）固体药物分解中的平衡现象
第十二章 药物制剂的稳定性
[目的要求] 1、掌握中药制剂稳定性的考察方法和有效期
的求解。 2、熟悉影响化学反应速度及影响中药制剂稳
定性的主要因素，常用的稳定化措施。 3、了解研究药剂稳定性的意义；包装材料与
药剂稳定性的关系 。
第一节 概述 一、研究药物制剂稳定性的意义
药物的基本要求：有效性、安全性、稳定性。 稳定性是保证有效性和安全性的重要因素。 稳定性是评价药剂质量的重要指标之一，也是核 定药剂使用期限的主要依据。