第十二章药物制剂稳定性PPT课件
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药物制剂的稳定性ppt课件
• 盐酸普鲁卡因的水解可作为这类药物的代表，水 解生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇。还有盐酸 可卡因、普鲁本辛、硫酸阿托品、氢溴酸后马托 品等。
• 酯类水解，往往使溶液的pH下降，有些酯类药物 灭菌后pH下降，即提示有水解可能。
• 内酯与酯一样，在碱性条件下易水解开环。硝酸 毛果芸香碱、华法林钠均有内酯结构，可以产生 水解。
第二节 药物稳定性的化学动力学基础
• 研究药物降解的速率，首先遇到的问题是浓度对 反应速率的影响。
• 反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速率之间 的关系。反应级数有零级、一级、伪一级及二级 反应，此外还有分数级反应。
• 在药物制剂的各类降解反应中，药物及其制剂也 可按零级、一级、伪一级反应处理。
第三节 制剂中药物的化学降解途径
• 12个月以后，仍需继续考察，分别于18、24、36 个月取样进行检测。将结果与0月比较以确定药 品的有效期。
有活性。
（1）光学异构化
• 光学异构化可分为外消旋化作用和差向异构。 • 左旋肾上腺素具有生理活性，本品水溶液在pH 4
左右产生外消旋化作用，外消旋以后，只有50% 的活性。因此，应选择适宜的pH。左旋莨菪碱也 可能外消旋化。外消旋化反应经动力学研究系一 级反应。
差向异构化
• 差向异构化指具有多个不对称碳原子上的 基团发生异构化的现象。四环素在酸性条 件下，在4位上碳原子出现差向异构形成4 差向四环素，治疗活性比四环素低。
• pH2~7，pH对水解速度影响不大； • pH 6 ，最稳定； • pH<2 或 pH>8，水解加速 。
二、氧化
• 氧化也是药物变质最常见的反应。药物氧化分解 常是自动氧化。即在大气中氧的影响下进行缓慢 的氧化过程。
药物制剂的稳定性 ppt课件 (2)
亚酸酸钠常用于偏碱性药液，硫代硫酸钠只能用 于碱性药液中,如磺胺类注射液。
7
油溶性抗氧剂：BHA（叔丁基对羟基茴香醚）、 BHT（二丁基苯酚）等，用于油溶性维生素类 制剂。另外维生素E、卵磷脂，为油脂中天然 抗氧剂。
抗氧剂使用注意：是否与主药发生相互作用
例1：肾上腺素与NaHSO3在水溶液中可形成磺 酸盐化合物；例2：亚硫酸钠在pH5可使维生 素B1分解失效；例3：亚硫酸氢盐也能使氯霉 素失去活性。
5
水合铁氰化物还进一步分解，最后产物是有毒的 氢氰酸及普鲁士蓝、NO2—、NO3—等。
光敏感的药物：氯丙嗪、异丙嗪、核黄素、氢化 可的松、强的松、叶酸、维生素A、B、辅酶Q10、 硝苯吡啶、酚类和分子中有双键的药物。
对光敏感的药物制剂，制备过程、包装注意。
（三）空气（氧）的影响
大气中的氧是引起药物制剂氧化的重要因素。 氧进入制剂的途径，1）氧在水中有一定的溶解度；
9
（五）湿度和水分的影响
湿度与分对固体药物制剂稳定性的影响较大 无论是水解反应，还是氧化反应，微量
的水均能加速一些药物（氨苄青霉素钠、对 氨基水杨酸钠、乙酰水杨酸、青霉素G钠盐） 的分解。
药物是否容易吸湿，取决其临界相对湿度 （CRH%）的大小。
临界相对湿度（critical relative humidity):
15
例如青霉素钾盐，可制成溶解度小的普鲁卡因青 霉素G，稳定性显着提高。青霉素还可与N, N-双 苄乙二胺生成苄星青霉素G（长效西林），其溶解 度进一步减小，稳定性增强，可以口服。
第五节 固体药物制剂稳定性的特点 及降解动力学
一、固体药物制剂稳定性的特点
（一）固体药物与固体剂型稳定性的一般特点
1.一般分解较慢，需要较长时间和精确的分析方法；
7
油溶性抗氧剂：BHA（叔丁基对羟基茴香醚）、 BHT（二丁基苯酚）等，用于油溶性维生素类 制剂。另外维生素E、卵磷脂，为油脂中天然 抗氧剂。
抗氧剂使用注意：是否与主药发生相互作用
例1：肾上腺素与NaHSO3在水溶液中可形成磺 酸盐化合物；例2：亚硫酸钠在pH5可使维生 素B1分解失效；例3：亚硫酸氢盐也能使氯霉 素失去活性。
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水合铁氰化物还进一步分解，最后产物是有毒的 氢氰酸及普鲁士蓝、NO2—、NO3—等。
光敏感的药物：氯丙嗪、异丙嗪、核黄素、氢化 可的松、强的松、叶酸、维生素A、B、辅酶Q10、 硝苯吡啶、酚类和分子中有双键的药物。
对光敏感的药物制剂，制备过程、包装注意。
（三）空气（氧）的影响
大气中的氧是引起药物制剂氧化的重要因素。 氧进入制剂的途径，1）氧在水中有一定的溶解度；
9
（五）湿度和水分的影响
湿度与分对固体药物制剂稳定性的影响较大 无论是水解反应，还是氧化反应，微量
的水均能加速一些药物（氨苄青霉素钠、对 氨基水杨酸钠、乙酰水杨酸、青霉素G钠盐） 的分解。
药物是否容易吸湿，取决其临界相对湿度 （CRH%）的大小。
临界相对湿度（critical relative humidity):
15
例如青霉素钾盐，可制成溶解度小的普鲁卡因青 霉素G，稳定性显着提高。青霉素还可与N, N-双 苄乙二胺生成苄星青霉素G（长效西林），其溶解 度进一步减小，稳定性增强，可以口服。
第五节 固体药物制剂稳定性的特点 及降解动力学
一、固体药物制剂稳定性的特点
（一）固体药物与固体剂型稳定性的一般特点
1.一般分解较慢，需要较长时间和精确的分析方法；
第十二章药物制剂的稳定性-PowerPointPres
5d、
10d取样
图1 GZ-5000 药物光照试验仪 （上海禾工科学仪器有限公司 ）
第五节 药物稳定性试验方法
二、 加速试验：三批供试品，按市售包装，于
40±2℃、RH75±5%放置6个月，每月取样检测，3个月 申报临床，6个月申报生产。 • 若不符合规定，在30±2℃、相对湿度60±5％的情况下 (验饱，和时N间aN仍O为22六5 -个4月0℃。、RH为64％-61.5％)进行加速试 • 乳剂、混悬剂、软膏剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂、泡腾 片及泡腾颗粒宜直接采用上述条件 • 对温度特别敏感的，只能在冰箱(4-8℃)内保存使用，可 在温度(25±2)℃、相对湿度(60± 5)％的条件下进行，时 间为六个月。 • 光加速试验：供试品三批于透明容器，同强光照射试验
•
每天都是美好的一天，新的一天开启 。20.12.2020.12.2018:1618:16:4318:16:43Dec-20
•
务实，奋斗，成就，成功。2020年12月20日 星期日6时16分 43秒Sunday, December 20, 2020
•
抓住每一次机会不能轻易流失，这样 我们才 能真正 强大。20.12.202020年 12月20日星期 日6时16分43秒20.12.20
第五节 药物稳定性试验方法
三 、长期试验：实际贮存条件下以制定有效期
• 取供试品三批．按市售包装，在温(25±2)℃、相 对湿度(60±10)％的条件下放置12个月。每3个月 取样一次，分别于0、3、6、9、12个月，按稳 定性重点考查项目检测。6个月数据可用于申报 临床，12个月数据用于申报生产，继续考察18、 24、36个月，与0月比较确定有效期。
•
踏实肯干，努力奋斗。2020年12月20日下午6时16分 20.12.2020.12.20
10d取样
图1 GZ-5000 药物光照试验仪 （上海禾工科学仪器有限公司 ）
第五节 药物稳定性试验方法
二、 加速试验：三批供试品，按市售包装，于
40±2℃、RH75±5%放置6个月，每月取样检测，3个月 申报临床，6个月申报生产。 • 若不符合规定，在30±2℃、相对湿度60±5％的情况下 (验饱，和时N间aN仍O为22六5 -个4月0℃。、RH为64％-61.5％)进行加速试 • 乳剂、混悬剂、软膏剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂、泡腾 片及泡腾颗粒宜直接采用上述条件 • 对温度特别敏感的，只能在冰箱(4-8℃)内保存使用，可 在温度(25±2)℃、相对湿度(60± 5)％的条件下进行，时 间为六个月。 • 光加速试验：供试品三批于透明容器，同强光照射试验
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第五节 药物稳定性试验方法
三 、长期试验：实际贮存条件下以制定有效期
• 取供试品三批．按市售包装，在温(25±2)℃、相 对湿度(60±10)％的条件下放置12个月。每3个月 取样一次，分别于0、3、6、9、12个月，按稳 定性重点考查项目检测。6个月数据可用于申报 临床，12个月数据用于申报生产，继续考察18、 24、36个月，与0月比较确定有效期。
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药物制剂的稳定性 PPT课件
第十二章 药物制剂的稳定性 第三节 制剂中药物化学降解的途径
一、水解 2.酰胺类药物的水解
（2）青霉素类、头孢菌素类 结构中存在不稳 定的β—内酰胺四元环，在H+或OH-影响下，很易 裂环失效。因四元环张力大，β—内酰胺环与抗 菌活性有很大的直接关系。 以氨苄西林为例：中性和酸性中水解为α-氨 苄青霉酰胺酸，碱性下酰胺键断裂。 最稳定pH为5.8 pH 6.6， t1/2=39天 故本品只宜制成固体剂型、粉末安瓶制剂。
二、氧化 氧化分解常是自动氧化，即在大气中氧的影响 下进行的缓慢氧化过程。金属离子起催化作用，药 物氧化后，不仅效价损失，而且可能产生颜色或沉 淀。即使被氧化的量极少，有些药物色泽变深或产 生不良气味。 1.酚类药物 如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水 杨酸钠等，均具酚羟基。 肾上腺素 肾上腺素红 棕红聚合物或黑色素
第十二章 药物制剂的稳定性第三节 制剂中药物化学降解的途径 一、水解 2.酰胺类药物的水解（2）青霉素类、头孢菌素类
以头孢唑啉钠为例 在酸与碱中都易水解 失效，由于分子中同样含有β—内酰胺环。 水溶液在 pH 4-7 较稳定 pH4.6 缓冲液ห้องสมุดไป่ตู้：t0.9约为90h 生理盐水、 5%GS：室温5天仍符合要求， pH略有上升。 庆大霉素、Vc，对本品无显著影响。 （3）巴比妥类 也是酰胺类药物，在碱中易水 解，内酰胺环开环，有些酰胺类药，如利多卡因， 由于邻近酰胺基处有较大的基团，空间效应的影 响，不易水解。
第十二章 药物制剂的稳定性 第三节 制剂中药物化学降解的途径 一、水解
3.其他药物的水解
H+ 脱氨水解 阿糖胞苷（抗白血病） OH - 嘧啶环破裂，水解加速
pH 6.9最稳定，水溶液经稳定性预测，t0.9约为 11个月左右，常制成粉针剂。另处VB1、地西泮、碘 苷其降解主要是水解作用。
《药物制剂的稳定性》PPT课件
半衰期（t1/2）：
0.693
t1
2
k
十分之一衰期即有效期（t0.9）：
t 0.9
0.1054 k
二级反应——反应速率与反应物浓度的乘积成正比。
伪一级反应——一种反应物的浓度大大超过另一种反应物，或保持其中一种反应物浓 度恒定不变的情况下，反应表现出一级反应的特征。如酯的水解，在酸或碱的催化下， 可用伪一级反应处理。
水解后 溶液的p H值？
• 含有酯键药物的水溶液，在H+或OH-或广义酸
碱的催化下，水解反应加速。
• 盐酸普鲁卡因——对氨基苯甲酸与二乙胺基乙 醇——无明显的麻醉作用。
（二）酰胺类药物的水解 • 酰胺类药物水解以后生成酸与胺。 • 氯霉素在水中发生酰胺水解——氨基物与二氯乙酸 • 青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类。
基，极易氧化，氧化过程较为复杂。
Ho OH
CH
CH2OH O
OH 氧化 -2 H
O 2H
O OH
CH
CH2OH O
O 水解
H OH O
COOH OC OC H C OH
HO C H
维生素C
去氢抗坏血酸
COOH
COOH
+
H C OH
HO C H
COOH
CH2OH
CH2OH
2,3—二酮古罗糖酸
草酸+ L-丁糖酸
反应级数：反应物浓度vs反应速率。 包括：零级、一级、伪一级及二级、分数级反应；
多数药物及其制剂可按零级、一级、伪一级反应 处理。
药物的降解速度与浓度的关系： dC kCn dt
零级反应：
dC dt
k0
C=C0-k0t
第十二药物制剂的稳定性幻灯片
（三）微球的制备
微球的制备方法与微囊的制备有相似之处。 明胶微球—乳化交联法 白蛋白微球—液中干燥法或喷雾干燥法
四、纳米囊和纳米球的制备技术
纳米粒是由高分子物质组成的骨架实体，药物可 以溶解、包裹于其中或吸附在实体上。
纳米粒分为骨架实体型的纳米球和膜壳药库 型的纳米囊。
制备方法：乳化聚合法 天然高分子法 液中干燥法 自动乳化法
一、固体分散体
（二）常用的载体材料：三大类
u水溶性载体材料 u难溶性载体材料 u肠溶性载体材料
一、固体分散体 （二）常用载体材料
u 水溶性载体材料 Ø 聚乙二醇类（PEG） Ø 聚维酮类（PVP） Ø 表面活性剂类 Ø 纤维素衍生物
一、固体分散体
（二）常用载体材料
u 水不溶性载体材料 Ø 纤维素类 Ø 聚丙烯酸树脂类 Ø 其他类
u 肠溶性载体材料 Ø 纤维素类 Ø 聚丙烯酸树脂类
一、固体分散体
（三）常用固体分散体类型
u1．简单低共熔混合物 药物与载体材料两者共
熔后，骤冷固化 u2．固态溶液 固体药物在载体中（或载体在药 物中）以分子状态分散而成的分散体系。 u3．共沉淀物 由固体药物与载体二者以恰当 比例混合，形成共沉淀无定形物。
沉降囊
（15℃以下）
固化囊
水洗至无甲醛
微囊
制剂
•复凝聚法制备
复凝聚法是利用两种聚合物在不同pH时, 电荷的变化（生成相反的电荷）引起相分离凝聚的方法。
如阿拉伯胶和明胶作囊材,药物与阿拉伯 胶（带负电荷）混合制成混悬液或乳剂, 再与 明胶溶液混合（此时明胶带负电荷）,用稀酸 调节pH4.5以下使明胶全部带正电荷，与带负 电荷的阿拉伯胶凝集，将药物包裹成微囊。
第十二药物制剂的 稳定性幻灯片
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1. 煮沸驱氧。
2. 通入惰性气体：常用的有CO2和N2 。例如 注射剂，生产时将 CO2 或 N2直接通入药液中， 并在灌装药液后再通入容器内，以驱除药液中和 容器空间的氧。固体制剂采用真空包装。
(四）金属离子的影响
铜、铁、钴、镍、锌、铅等离子都有促氧化作用。
微量金属离子对自动氧化反应有显著的催化作用。 可加入依地酸二钠（EDTA-Na2），它与金属离子 形成水中可溶但几乎不离解的稳定螯合物，从而消 除金属离子的影响。酒石酸、枸橼酸也可以与金属 离子络合，有类似 EDTA-Na2 的作用。
0.1054 K
第三节 制剂中药物的化学降解途径
一、水解
1、酯类药物的水解:如盐酸普鲁卡因的水 解
2、酰胺类药物的水解 （1）氯霉素:如氯霉素 （2）青霉素和头孢菌素类:如头孢唑啉
钠
（3）巴比妥类:如利多卡因 3、其他药物的水解
二、氧化 1、酚类药物 2、烯醇类 3、其他类药物
三、其他反应 1、异构化 （1）光学异构化 （2）几何异构化 2、聚合 3、脱羧
第十二章 药物制剂的稳定性
[目的要求] 1、掌握中药制剂稳定性的考察方法和有效期
的求解。 2、熟悉影响化学反应速度及影响中药制剂稳
定性的主要因素，常用的稳定化措施。 3、了解研究药 一、研究药物制剂稳定性的意义
药物的基本要求：有效性、安全性、稳定性。 稳定性是保证有效性和安全性的重要因素。 稳定性是评价药剂质量的重要指标之一，也是核 定药剂使用期限的主要依据。
（二）光线的影响
光能激发氧化反应
对光敏感的药物：氯丙嗪、异丙嗪、…
对光敏感的制剂应避光生产和贮存。胶囊壳、片 剂包衣中加入遮光剂如二氧化钛等可减少光的 影响。采用棕色玻璃瓶包装或容器内衬垫黑纸 也是重要措施。
（三）空气（氧）的影响
氧是引起中药制剂氧化变质的重要因素。氧进 入制剂的主要途径有二条，一是由水带入，因氧 在水中有一定的溶解度；二是制剂的容器空间内 空气中的氧。防止制剂氧化的措施有：
药物的分解反应以一级反应多见。
• （一）零级反应
• 零级反应速度与反应物浓度无关
•
- dC/dt=k
• 积分式： C=C0－kt
• 一级反应速度与反应物浓度的一次方成 正比。 - dC/dt=kC
• 积分式：
loC g k t＋ loC g0 2.303
0.693 t1/ 2 K
t25℃ 0.9
第四节 影响药物制剂降解的因素及稳定化 方法
一、处方因素对药物制剂稳定性的影响及解 决方法
（一）PH值的影响
酯类、酰胺类、甙类等有效成分常受 H＋ 或OH －催化水解，其水解速度主要由pH 决定。
pH低时是酸催化：lgk = lgkH+－pH pH高时是碱催化：lgk = lgk0H-＋ lgkw＋ pH
二、加速试验 原料药、制剂；三批；市售包装； 温度40±2℃，RH为75％±5％，放置6个月。 温度30±2℃，RH为65％±5％，放置6个月。 温度25±2℃，RH为60％±10％，放置6个月。 每月取样检测， 3个月资料用于新药申报临床试验 6个月资料用于新药申报生产
二、研究药物制剂稳定性的任务
第二节 药物稳定性的化学动力学基础 —反应速度和反应级数
• 一、反应级数 根据质量作用定律，反应速度符合下式：
dc/dt = KCn
(12-1)
上式中， －dc/dt 为反应瞬时速度。K为反 应速度常数。C为反应物浓度。n 为反应级数， 当 n 等于 0、1、2 时，该化学反应的级数分 别为零级、一级、二级。
(三)溶剂的影响
溶剂对稳定性的影响比较复杂。以水为溶剂 配制溶液时，含有酯类、酰胺类、甙类等结构 的有效成分易水解。 （药材应选用炮制品，杀 死水解酶），采用乙醇、丙二醇、甘油为溶剂， 以减少水解程度。
(四)离子强度的影响
(五)表面活性剂的影响
(六)处方中基质或赋形剂的影响
二、外界因素对药物制剂稳定性的影响及 解决方法
二、固体剂型的化学降解动力学 （一）成核作用理论 （二）液层理论 （三）局部化学反应原理
第六节 药物稳定性试验方法
稳定性试验的基本要求： 一、影响因素试验 1.高温试验 2.高湿度试验 3.强光照射试验
一、原料药
• 原料药要进行以下试验。 • (一)影响因素试验
此项试验是在比加速试验更激烈的条件下进行。 其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其 稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物， 为制剂生产工艺、包装、贮存条件与建立降解 产物的分析方法提供科学依据。供试品可以用 一批原料药进行，将供试品置适宜的容器中 (如称量瓶或培养皿)，摊成≤5mm厚的薄层， 疏松原料药摊成≤10mm厚薄层，进行以下实验。
（五）湿度和水分的影响
湿度与水分对固体制剂稳定性的影响特别重要。
临界相对湿度是指当环境的相对湿度提高到 某一值时，物质的吸湿量迅速增加，此时的相 对湿度称为临界相对湿度。
药物或赋形剂的临界相对湿度（CRH）越小， 越易吸湿。
可采室内安装空气除湿机，控制原辅料和制 剂含水量，使用防湿包衣和防湿包装以及低温 干燥环境下贮藏药品等方法。
（六）包装材料的影响
三、药物制剂稳定化的其他方法 （一）改进药物制剂或生产工艺
1、制成固体制剂 2、制成微囊或包合物 3、采用粉末直接压片或包衣工艺 （二）制成难溶性盐
第五节 固体药物制剂稳定性的特点及降解 动力学
一、固体药物制剂稳定性的特点
（一）固体药物与固体剂型稳定性的一般 特点
（二）药物晶型与稳定性的关系 （三）固体药物之间的相互作用 （四）固体药物分解中的平衡现象
（一）温度的影响
一般说来，温度每升高10℃，反应速度约增
加2～4倍。阿累尼乌斯（Arrhenius）提出的
指数方程定量地描述了温度与反应速度之间的
关系：
K = Ae-E / RT
其中K是反应速度常数，A是频率因子，E为 活化能，R为气体常数，T 是绝对温度。
loK g E ＋loAg 2.30R3T
可通过实验确定最稳定的pHm值。(图12-2) 调节pH要同时考虑稳定性、溶解度和疗效 三个方面。
（二）广义酸碱催化的影响
给出质子的物质叫广义的酸，接受质子 的物质称为广义的碱。有些药物可被广义 的酸碱催化水解。例如，滴眼液中有时需 用缓冲剂稳定 pH ，此时应注意选用尽可 能低的浓度或选用没有催化作用的缓冲剂， 以减少和避免广义酸碱的催化。
2. 通入惰性气体：常用的有CO2和N2 。例如 注射剂，生产时将 CO2 或 N2直接通入药液中， 并在灌装药液后再通入容器内，以驱除药液中和 容器空间的氧。固体制剂采用真空包装。
(四）金属离子的影响
铜、铁、钴、镍、锌、铅等离子都有促氧化作用。
微量金属离子对自动氧化反应有显著的催化作用。 可加入依地酸二钠（EDTA-Na2），它与金属离子 形成水中可溶但几乎不离解的稳定螯合物，从而消 除金属离子的影响。酒石酸、枸橼酸也可以与金属 离子络合，有类似 EDTA-Na2 的作用。
0.1054 K
第三节 制剂中药物的化学降解途径
一、水解
1、酯类药物的水解:如盐酸普鲁卡因的水 解
2、酰胺类药物的水解 （1）氯霉素:如氯霉素 （2）青霉素和头孢菌素类:如头孢唑啉
钠
（3）巴比妥类:如利多卡因 3、其他药物的水解
二、氧化 1、酚类药物 2、烯醇类 3、其他类药物
三、其他反应 1、异构化 （1）光学异构化 （2）几何异构化 2、聚合 3、脱羧
第十二章 药物制剂的稳定性
[目的要求] 1、掌握中药制剂稳定性的考察方法和有效期
的求解。 2、熟悉影响化学反应速度及影响中药制剂稳
定性的主要因素，常用的稳定化措施。 3、了解研究药 一、研究药物制剂稳定性的意义
药物的基本要求：有效性、安全性、稳定性。 稳定性是保证有效性和安全性的重要因素。 稳定性是评价药剂质量的重要指标之一，也是核 定药剂使用期限的主要依据。
（二）光线的影响
光能激发氧化反应
对光敏感的药物：氯丙嗪、异丙嗪、…
对光敏感的制剂应避光生产和贮存。胶囊壳、片 剂包衣中加入遮光剂如二氧化钛等可减少光的 影响。采用棕色玻璃瓶包装或容器内衬垫黑纸 也是重要措施。
（三）空气（氧）的影响
氧是引起中药制剂氧化变质的重要因素。氧进 入制剂的主要途径有二条，一是由水带入，因氧 在水中有一定的溶解度；二是制剂的容器空间内 空气中的氧。防止制剂氧化的措施有：
药物的分解反应以一级反应多见。
• （一）零级反应
• 零级反应速度与反应物浓度无关
•
- dC/dt=k
• 积分式： C=C0－kt
• 一级反应速度与反应物浓度的一次方成 正比。 - dC/dt=kC
• 积分式：
loC g k t＋ loC g0 2.303
0.693 t1/ 2 K
t25℃ 0.9
第四节 影响药物制剂降解的因素及稳定化 方法
一、处方因素对药物制剂稳定性的影响及解 决方法
（一）PH值的影响
酯类、酰胺类、甙类等有效成分常受 H＋ 或OH －催化水解，其水解速度主要由pH 决定。
pH低时是酸催化：lgk = lgkH+－pH pH高时是碱催化：lgk = lgk0H-＋ lgkw＋ pH
二、加速试验 原料药、制剂；三批；市售包装； 温度40±2℃，RH为75％±5％，放置6个月。 温度30±2℃，RH为65％±5％，放置6个月。 温度25±2℃，RH为60％±10％，放置6个月。 每月取样检测， 3个月资料用于新药申报临床试验 6个月资料用于新药申报生产
二、研究药物制剂稳定性的任务
第二节 药物稳定性的化学动力学基础 —反应速度和反应级数
• 一、反应级数 根据质量作用定律，反应速度符合下式：
dc/dt = KCn
(12-1)
上式中， －dc/dt 为反应瞬时速度。K为反 应速度常数。C为反应物浓度。n 为反应级数， 当 n 等于 0、1、2 时，该化学反应的级数分 别为零级、一级、二级。
(三)溶剂的影响
溶剂对稳定性的影响比较复杂。以水为溶剂 配制溶液时，含有酯类、酰胺类、甙类等结构 的有效成分易水解。 （药材应选用炮制品，杀 死水解酶），采用乙醇、丙二醇、甘油为溶剂， 以减少水解程度。
(四)离子强度的影响
(五)表面活性剂的影响
(六)处方中基质或赋形剂的影响
二、外界因素对药物制剂稳定性的影响及 解决方法
二、固体剂型的化学降解动力学 （一）成核作用理论 （二）液层理论 （三）局部化学反应原理
第六节 药物稳定性试验方法
稳定性试验的基本要求： 一、影响因素试验 1.高温试验 2.高湿度试验 3.强光照射试验
一、原料药
• 原料药要进行以下试验。 • (一)影响因素试验
此项试验是在比加速试验更激烈的条件下进行。 其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其 稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物， 为制剂生产工艺、包装、贮存条件与建立降解 产物的分析方法提供科学依据。供试品可以用 一批原料药进行，将供试品置适宜的容器中 (如称量瓶或培养皿)，摊成≤5mm厚的薄层， 疏松原料药摊成≤10mm厚薄层，进行以下实验。
（五）湿度和水分的影响
湿度与水分对固体制剂稳定性的影响特别重要。
临界相对湿度是指当环境的相对湿度提高到 某一值时，物质的吸湿量迅速增加，此时的相 对湿度称为临界相对湿度。
药物或赋形剂的临界相对湿度（CRH）越小， 越易吸湿。
可采室内安装空气除湿机，控制原辅料和制 剂含水量，使用防湿包衣和防湿包装以及低温 干燥环境下贮藏药品等方法。
（六）包装材料的影响
三、药物制剂稳定化的其他方法 （一）改进药物制剂或生产工艺
1、制成固体制剂 2、制成微囊或包合物 3、采用粉末直接压片或包衣工艺 （二）制成难溶性盐
第五节 固体药物制剂稳定性的特点及降解 动力学
一、固体药物制剂稳定性的特点
（一）固体药物与固体剂型稳定性的一般 特点
（二）药物晶型与稳定性的关系 （三）固体药物之间的相互作用 （四）固体药物分解中的平衡现象
（一）温度的影响
一般说来，温度每升高10℃，反应速度约增
加2～4倍。阿累尼乌斯（Arrhenius）提出的
指数方程定量地描述了温度与反应速度之间的
关系：
K = Ae-E / RT
其中K是反应速度常数，A是频率因子，E为 活化能，R为气体常数，T 是绝对温度。
loK g E ＋loAg 2.30R3T
可通过实验确定最稳定的pHm值。(图12-2) 调节pH要同时考虑稳定性、溶解度和疗效 三个方面。
（二）广义酸碱催化的影响
给出质子的物质叫广义的酸，接受质子 的物质称为广义的碱。有些药物可被广义 的酸碱催化水解。例如，滴眼液中有时需 用缓冲剂稳定 pH ，此时应注意选用尽可 能低的浓度或选用没有催化作用的缓冲剂， 以减少和避免广义酸碱的催化。