制药工艺学 第十四章 反应器

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14.2.3根据反应器结构特征及动力输入 方式分类
根据反应器的主要结构特征（如外形和内部 结构）的不同，可以将其分为釜（罐）式、 管式、塔式、膜式反应器等； 它们之间的差别主要反映在其外形（长径比） 和 内部结构上的不同。 釜式生物反应器能用于间歇、流加和连续所 有三种操作模式，而管式、塔式和生物膜反 应器等则一般适用于连续操作的细胞反应工 程。
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连续式生物反应器
采用连续操作的反应器被称为连续式反应器， 这一操作方式的特点是原料连续流入反应器， 反应产物则连续从反应器流出。反应器内任 何部位的物系组成均不随时间变化，故属于 稳态操作。连续操作反应器一般具有产品质 量稳定、生产效率高等优点，因而适合于大 批量生产。
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半连续式（流加）生物反应器
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图14-4 通气搅拌罐的典型结构及尺寸
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通气搅拌罐适用于大多数的生物工程，它具有以下优点：

pH值及温度易于控制； 工业放大方法研究比较多； 适合连续培养。不足之处是：搅拌消耗的功率较大； 结构比较复杂，难以彻底拆卸清洗，易染菌； 剪切力稍大，特别是培养丝状菌体时，对细胞有较 大损伤，等等。
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生物反应器设计的主要内容包括
（1）反应器选型，即根据生产工艺要求、反应及 物料的特性等因素，确定反应器的操作方式、结构 类型、传递和流动方式等； （2）设计反应器结构，确定各种结构参数，即确 定反应器的内部结构及几何尺寸、搅拌器形式、大 小及转速、换热方式及换热面积等； （3）确定工艺参数及其控制方式，如温度、压力、 pH、通气量、底物浓度、进料的浓度、流量和温 度等。
Na
Pg P0
Qg Nd 3
用Pg表示通气条件下的搅拌功率，P0为不通气时的搅拌功率，则
当Na ＜0.035时， 当Na ≥0.035时，
1 12.6 Na
Pg P0
0.62 1.85Na
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非牛顿流体特性对搅拌功率计算的影响
①拟塑性流体 其剪应力与剪切率的关系满足：
dw n k( ) dr
A 径向流
B 轴向流
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14.3.3 反应器的搅拌功率
1．不通气条件下的搅拌功率计算 2．通气条件下的搅拌功率计算 3．非牛顿流体特性对搅拌功率计算的影响
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不通气条件下的搅拌功率计算
在机械搅拌发酵罐中，搅拌器的输出功率P0(W)与下列因素 有关：发酵罐直径D（m）、搅拌器直径d（m）、液面高度 HL（m）、搅拌器的转速N（r/s）、液体黏度μ（Pa· s）、 流体密度ρ(kg/m3)、重力加速度g（m/s2）以及搅拌器形式 和结构等。 对于牛顿型流体而言，可以得到下列准数关联式：
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根据动力输入方式的不同，生物反应器可以 分为机械搅拌反应器、气流搅拌反应器和液 体环流反应器。 机械搅拌反应器采用机械搅拌实现反应体系 的混合。 气流搅拌反应器以压缩空气作为动力来源 液体环流反应器则通过外部的液体循环泵实 现动力输入。
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14.2.4根据反应器的操作方式分类
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14.3.1 通气搅拌罐的结构特征
是好氧生物反应器的典型代表 其主要组成部分有：
壳体 控温部分 搅拌部分 通气部分 进出料口 测量系统 附属系统等
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反应器主体采用不锈钢材料，通常采用涡轮式搅拌器。搅 拌轴与罐体的连接要进行无菌密封。 罐体底部设有空气分布器或喷嘴，通过空气过滤器的无菌空 气从孔径几 毫米的多孔管鼓入培养液内。 搅拌器由置于罐顶的搅拌电机以一定的转速驱动旋转，通过 搅拌涡轮产生的液体漩涡及剪切力，将鼓入的空气打碎成小气 泡，并均匀分散在培养液中。 这样，既提供了细胞生长所需氧，同时又使培养液浓度均匀。 反应器的装料系数一般为70～80％。系统通常还设有消泡装置、 参数测试元件、蛇管或夹套冷却装置等。
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生物反应器和化学反应器的不同：
化学反应器从原料到产物生成。需要加 压和加热，是一个高能耗过程； 生物反应器是在酶和生物细胞的参与下， 在常温常压下，通过细胞的生长和代谢进行 相应的合成反应；
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14.2反应器的分类和结构特点
14.2.1根据相态及催化剂分类 14.2.2根据流体流动或混合状况分类 14.2.3 根据反应器结构特征及动力输入方式分 类
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14.2.2根据流体流动或混合状况分类
对于连续反应器，有两种理想的流动模型： 一种是反应器内的流体在各个方向完全混合均匀，称为全混流 反应器（CSTR），其主要特征是反应物加入到反应器中，同时 反应产物也离开反应器，并保持反应体积不变，其过程是一物 系中组成不随时间改变的定态过程； 另一种则是通过反应器的所有物料以相同的方向、速度向前推 进，在流体流动方向上完全不混合，而在垂直于流动方向的截 面上则完全混合，所有微元体在反应器中所停留的时间都是相 同的，这种流动模型称为平推流、活塞流或柱塞流（PFR）。
第五篇 制药共性技术
第十四章 反应器
第十四章 反应器
14.1 概述
14.2 反应器的分类和结构特点
14.3 发酵罐设计与分析 14.4 其他反应器
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14.1 概述
反应器： 是用来进行化学或者生物反应的装置，是一 个能为反应提供适宜的反应条件，以实现将 原料转化为特定产品的设备
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反应器设计的主要任务
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细胞类型不同
微生物细胞反应器、动物细胞反应器和植物细胞反 应器等； 根据不同类型细胞的生理特点，对反应器也有不同 的要求。 例如，动植物细胞是好氧的，同时对剪切力又非常 敏感，在设计反应器时如何在氧传递和剪切力之间 的矛盾找到一个平衡点就成为要考虑的首要问题； 植物细胞培养可能需要可见光，就要采用光生物反 应器。
是选择反应器的形式和操作的方法，根据反 应和物料的特点，计算所需的加料速度、操 作条件（温度、压力和组成等）以及反应器 体积，并以此确定反应器主要构件的尺寸， 同时考虑经济效益和环境保护等方面的要求。
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反应器设计的主要内容
1 反应器选型，根据工艺要求、反应物料的 特性等因素，确定反应器的操作方式、结构 类型、传递和流动方式等； 2 设计反应器结构，确定各种结构参数，包 括：反应器内部结构及几何尺寸、搅拌器形 式、换热方式及换热面积等； 3 确定工艺参数及其控制方式，包括：温度、 压力、pH、通气量、底物浓度、进料浓度、 流量等；
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表14-1通气搅拌罐的一些主要相对尺寸的范围
相对尺寸 符号 范围 典型值
罐体的高径比
H/D
1～ 3
搅拌桨直径与罐体直径之比
Di/D
1/3～1/2
1/3(Rushton桨)
挡板宽度与罐体直径之比
Wb/D
1/8～1/12（4块挡板）
1/10
最下层搅拌桨高度与罐体直径之比
0.8～1.0
相邻两层搅拌桨距离与搅拌桨直径之比
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生物反应器设计的基本要求：
（1） 避免将必须蒸汽灭菌的部件与其它部件直接相连； （2） 法兰应尽量少； （3） 尽可能采用焊接连接，焊接部位要充分抛光； （4） 避免产生凹陷和裂缝； （5） 设备各部件能分别进行灭菌； （6） 反应器的接口处用蒸汽封口； （7） 阀门要易清洗，易使用，易灭菌； （8） 反应器内易保持一定正压； （9） 为便于清洗，反应器主体部分应尽量简单。
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挡板
为防止搅拌时液面上产生大的旋涡，并促进罐内流体 在各个方向的混合，与搅拌桨相对应，在罐体上还 安装有挡板。 挡板的设计要满足“全挡板条件” ，即
W ( )Z 0.4~ 0.5 D
式中 W—— 挡板宽度， m； D—— 罐内径， m； Z—— 挡板数。
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搅拌桨
根据搅拌所产生的流体运动的初始方向，可以将 搅拌桨分为径向流搅拌桨和轴向流搅拌桨。
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实际反应器内流体的流动方式则往往介于上述两种 理想流动模型之间，称为非理想流动（混合）模型。 非理想生物反应器需要考虑流动和混合的非理想性， 如：流体在连续操作反应器中的停留时间分布、微 混合问题、反应器轴向或径向扩（弥）散及反应器 操作的震荡问题等。 间歇操作的非理想生物反应器则需要考虑混合时间、 剪切力分布、各组分浓度及温度分布等复杂问题。
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14.2.1根据相态及催化剂分类
相态
实现化学转化的过程，其中除化学反应外，还包含多种物理现 象，如动量传递、热量传递和质量传递等。进行反应过程最主 要的目的是将原料转化为产品，如由氢气和氮气合成氨，由甲 醇氧化为甲醛等。 由于不同相态的反应物系往往具有不同的动力学特征和传递 特征，在化学反应工程中常按照相态将反应过程进行分类：
间歇式生物反应器： 间歇式反应器，其基本特征是：反应物料一次性加 入、一次性卸出，反应器内物系的组成仅随时间而 变化，属于一种非稳态过程。 间歇式反应器适用于多品种、小批量、反应速率较 慢的反应过程，可以经常进行灭菌操作。在实际应 用中，由于间歇培养不会产生严重的染菌问题、因 周期短而较适合于遗传变异性大的细胞、对过程 控 制的要求较低、能适应培养细胞株和产物经常变化 的需要，因此是应用最广泛的操作模式。
半间歇半连续操作系指原料与产物只有其中 一种为连续输入或输出，而其余则为分批加 入或输出的操作，相应的反应器称为半连续 式反应器或流加式反应器。半连续操作同时 兼有间歇操作和连续操作某些特点的操作。
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14.3 发酵罐设计与分析
14.3.1 14.3.2 14.3.3 14.3.4 14.3.5 14.3.6 14.3.7 通气搅拌罐的结构特征 机械搅拌系统 反应器的搅拌功率 通气系统 温度控制系统 pH值和溶氧测量与控制系统 消泡系统
N p K (ReM ) x (FrM ) y
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不通气条件下的搅拌功率计算
实验证实，在全挡板条件下，液面未出现漩 涡，此时指数y＝0，上式可简化为，
N p K (ReM )
x
即搅拌准数Np是搅拌雷诺数ReM的函数。
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通气条件下的搅拌功率计算
引入通气准数Na ：表示发酵罐内空气的表观流速与搅拌叶 顶端流速之比 ，即
均相：气相反应器、固相反应器、液相反应器 非均相:如气-液相，液-液，气-固相 这种分类方法可以反映过程的主要物理特征。
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催化剂不同
工业反应过程大多在催化剂存在下进行，以 提高反应速率和选择性。 催化剂与反应物同处于均匀的液相或气相时, 称为单相催化反应过程或均相催化反应过程, 制药工业上以液相催化反应过程为主。 催化剂与反应物具有不同的相态时，称为多 相催化反应过程，制药工业上以气固相催化 反应过程为多见。
N d y K ( ) ( ) 3 g N d 5
x
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P0
Nd
3
2
不通气条件下的搅拌功率计算
式中
P0 N d 5
3
Np
——功率准数；
Nd
3

2
Re M ——搅拌情况下的雷诺数；
N d —— 搅拌下的弗鲁特数； Fr M g
从而上式又可改写为
K ——与搅拌器类型、发酵罐几何尺寸有关的常数。
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搅拌轴
搅拌轴既可以从顶部伸入罐体，也可以从底 部伸入罐体，前者称为上搅拌，后者称为 下搅拌。 一般而言，上搅拌的制造和安装成本要略高 于下搅拌。
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轴封
主要作用：防止环境中的微生物侵入反应器以 及培养液等发生泄漏。
搅拌轴的密封为动密封，发酵罐中使用最普遍 的动密封有：填料函密封和机械密封。
1～2.5
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14.3.2 机械搅拌系统
机械搅拌系统提供的动力是机械搅拌罐质量 传递、热量传递、混合和悬浮物均匀分布 的基本保证。
由电机、变速箱、搅拌轴、搅拌桨、轴封和 挡板组成 。
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电机和变速箱
对小型反应器，可以采用单相电驱动的电机， 而大型反应器所用的一般均为三相电机。 对大型反应器，由于电机的转速一般远高于搅 拌转速，必须通过变速箱降低转速。
k —— 均匀性系数，也称稠度指数；n —— 流动性指数，n＜1。
大多数发酵液都属于这种类型。特点是随着k增大，流体 就越黏，n值越小，流体的非牛顿性越明显。
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非牛顿流体特性对搅拌功率计算的影响