无菌药品检查指南

无菌药品GMP检查指南2015年10月目录一、目的 .............................................................二、适用范围及检查依据 .......................................三、无菌药品生产工艺概述…………………………………………………四、检查要点 ..................................................(一) 质量管理系统 ...................................................(二) 厂房、设施及设备系统 ..........................................(三) 物料系统 ..........................................................(四) 生产系统 ..........................................................(五) 包装和贴签系统 .............................................(六) 实验室控制系统 ..................................................五、参考文献 .........................................................一、目的本指南的主要目的是为检查员在实施无菌药品生产企业检查时提供指导。

检查组应参照本指南的要求检查无菌药品生产质量管理情况，评价企业无菌保证的能力，以确定企业是否符合《药品生产质量管理规范（2010年修订）》（以下简称GMP）的要求。

二、适用范围及检查依据本指南适用于无菌药品的GMP检查，包括无菌制剂生产全过程和无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。

无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，通常包括大容量注射剂、小容量注射剂、粉针剂、冻干粉针剂、眼用制剂、耳用制剂、埋植剂、供雾化器用的液体制剂、冲洗剂、外用制剂、无菌原料药等。

无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。

本指南适用于对上述不同生产工艺及不同类型的无菌药品的检查。

检查过程中，检查员应依据《药品生产质量管理规范（2010年修订）》及其附录来确定检查缺陷所涉及的条款。

三、无菌药品生产工艺概述无菌药品按生产工艺可分为最终灭菌产品和非最终灭菌产品两类，部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。

无菌药品、直接接触药品的包装材料应尽可能采用热力灭菌方式进行最终灭菌。

采用湿热灭菌方法进行最终灭菌的，通常标准灭菌时间F0值应当大于8分钟，流通蒸汽处理不属于最终灭菌。

最终灭菌产品中的微生物存活概率（即无菌保证水平，SAL）不得高于10-6。

(一) 最终灭菌工艺产品的无菌保证水平不能仅依赖最终灭菌。

灭菌工艺必须与产品注册批准要求相一致，且应当经过验证。

最终灭菌工艺通常将产品在洁净度级别较高洁净区（不得低于C级）进行灌装和密封，以降低产品的微生物和微粒污染。

最终灭菌前的所有工序应尽可能降低产品微生物污染水平，从而降低灭菌工艺的风险。

灭菌方法通常包括湿热灭菌法、干热灭菌法、辐射灭菌法、气体灭菌法。

1、湿热灭菌法本法系指将物品臵于灭菌柜内利用高压饱和蒸汽、过热水喷淋等手段使微生物菌体中的蛋白质、核酸发生变性而杀灭微生物的方法。

该法是热力灭菌中最有效、应用最广泛的灭菌方法。

药品、容器、培养基、胶塞以及其他遇高温和潮湿不发生变化或损坏的物品，均可采用本法灭菌。

流通蒸汽不能有效杀灭细菌孢子，不属于最终灭菌。

湿热灭菌法包括过度杀灭法、残存概率法。

(1)过度杀灭法：①通常用于热稳定的产品或物品；②无论待灭菌的产品或物品中实际微生物的污染水平和耐热性如何，均能最大程度确保无菌保证水平，必要时，应当监控热原或细菌内毒素；③待灭菌的产品或物品需要高温和/或长时间的处理。

(2)残存概率法：①需要研究确定产品或物品中微生物污染水平和耐热性；②能杀灭微生物，但不破坏产品；③需对灭菌前产品的微生物污染水平进行日常监控，了解产品及环境监测样品中微生物的耐热性。

无论采用何种灭菌参数，都必须证明其灭菌工艺和监控措施足以确保被灭菌产品或物品的无菌保证水平。

2、干热灭菌法本法系指将物品臵于干热灭菌柜、隧道烘箱等设备中，利用干热空气达到杀灭微生物或去除热原物质的方法。

适用于耐高温但不宜用湿热灭菌法灭菌的物品，如玻璃器具、金属容器等均可采用本法灭菌。

干热灭菌前，一般无需检测物品的微生物污染水平。

干热灭菌条件一般为160～170℃×120分钟、170～180℃×60分钟或250℃×45分钟以上，也可采采用无菌生产工艺生产的产品比最终灭菌工艺生产的产品微生物污染风险高，影响因素多。

在无菌灌装工艺中，产品、直接接触药品的包装材料分别灭菌后，在A级洁净区下灌装或分装，以降低微生物污染的风险。

对已灭菌药品、直接接触药品的包装材料的任何操作都存在微生物污染的风险。

传统的无菌生产工艺中，特别是在操作人员进入灌装线的A级洁净区时，人是主要的污染源。

除了在关键操作区域有常规操作人员干预外，还涉及对无菌产品、直接接触药品的包装材料进行手工操作。

目前，已越来越多企业采用更先进的无菌生产技术，如限制进入屏障系统（RABS）和吹灌封技术（BFS），其先进的设计可以减少人员对无菌灌装关键操作区域的干预；隔离操作器可把无菌灌装和外部环境完全分隔，最大限度减低人员对关键操作区域的影响。

检查无菌药品时，应重点关注对产品有最大污染风险的系统和区域以及需要严格控制的工艺参数。

例如，一家企业有数条无菌工艺生产线，应重点关注在A级洁净区需要最多手工操作的生产线。

如果一家企业有多个最终灭菌产品，应重点关注对热敏感并采用残存概率法灭菌的产品。

四、检查要点(一) 质量管理系统1、企业应当建立药品质量管理体系，运用质量风险管理的方法对质量风险进行评估、控制、沟通、审核，最大限度地降低药品生产过程中的污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，对于无菌药品而言，应重点关注控制微生物污染的措施。

对质量管理系统的检查分为两个部分：(1)检查企业质量管理部门是否履行了质量管理体系规定的相关职责，并确保质量管理体系有效运行。

(2)检查企业在生产质量管理过程中收集到的数据，以确定潜在的质量风险。

这些数据的全面审核和评估是确保产品无菌的基本要求，因此，每次检查都应关注这些数据及趋势分析报告，评价产品的无菌保证水平。

2、质量管理系统的检查应包括但不限于所列出的内容：(1)产品质量回顾分析报告：①生产工艺稳定性评价情况；②产品质量趋势分析。

(2)投诉与药品不良反应监测报告：①投诉与不良反应监测记录、评估、调查和处理情况；②必要时采取的纠正措施；③对相关产品的处理。

(3)退货与召回：①退货记录；②对因产品质量原因退货的评估。

必要时进行延伸检查；③当产品存在安全隐患时，是否及时启动并迅速实施召回程序；④对退货/召回产品的处理。

(4)返工/重新加工及回收：①对返工/重新加工或回收产品的评估、审核和批准情况，但重新加工仅限于无菌原料药；②必要的验证、额外检验和稳定性考察结果；③偏差和失败的调查。

(5)偏差记录、评估、调查、处理:发生以下情形时，应针对根本原因或可能的原因采取纠正措施和预防措施：①所有无菌检查阳性结果和培养基模拟灌装失败；②异常的结果或趋势；③灭菌工艺、除热原工艺验证或再验证失败；④培养基模拟灌装、无菌工艺模拟涉及的所有调查；⑤环境及人员监控结果超出警戒限度或纠偏限度；⑥水系统监控结果超出警戒限度或纠偏限度；⑦涉及关键设备过程控制的偏差及设备故障，如灭菌柜、冻干机；⑧产品含量测定、杂质、不溶性微粒、复溶时间（如适用）的OOS数据；⑨不合格产品（生产过程监测和质量控制检测结果判定不合格的）。

(6)变更控制：①变更控制记录；②变更对产品质量潜在影响评估、必要的确认或验证；③变更批准；④上次检查以来关键设施设备的变更控制情况，例如：灭菌器、冻干机、除热原设备；⑤无菌生产线、病毒灭活工艺；⑥纯蒸汽系统、工艺气体系统；⑦注射用水系统；⑧空气净化系统；⑨自动化管理系统。

(7)持续稳定性考察：①对重大变更或生产和包装有重大偏差的产品，或重新加工、返工或回收的产品进行稳定性考察的情况；②趋势分析以及发现异常时必要的延伸检查、评估；③物料和产品的放行：对物料和产品进行质量评价的记录。

(8)供应商的评估和批准：①对供应商的质量评估；②质量协议；③供应商质量档案。

(9)确认与验证：①关键设施设备确认方案和报告；②关键工艺验证，如灭菌工艺验证、病毒灭活验证、培养基模拟灌装；③共用设备清洁验证；④确认和验证状态的维护、再验证。

(10)委托生产与委托检验：①委托方和受托方签订的书面合同，双方责任；②委托方对确保物料和产品符合相应的质量标准所采取的措施；③受托方必须具备的厂房、设备、知识和经验以及人员条件。

(11)人员资质及操作：①生产负责人、质量负责人和质量受权人的资质和经验；②关键岗位，如配制、灭菌、病毒灭活、无菌灌装、无菌检查岗位人员操作的规范性。

(二) 厂房、设施及设备系统无菌药品生产厂房、设施和设备能够满足产品无菌保证要求。

本系统的检查分由两部分：1、检查、评估企业是否充分考虑厂房、设施和设备的设计满足预定的用途；2、评估厂房、设施和设备处于受控状态的信息数据。

除检查厂房、设施设备的工艺布局和确认数据外，检查人员应重点关注厂房、设施及设备预防性维护、维修状态（如设备老化引起的变形、腐蚀等），特别是设备老化可能引起的或反复发生的异常情况，设备表面无法或难以清洁的部位、未经确认的可能影响产品质量的关键设备或系统的变更，超出设施设备生产能力的批量变化。

(1)厂房基于产品会受到悬浮粒子和微生物污染的风险，洁净区应有适当的设计标准（如工艺布局、气流方向、洁净度级别、不同房间和区域的压差、温度、相对湿度等）。

应评估厂房设施的设计和工艺布局情况（如：人物流走向、洁净区设计等），需检查洁净区确认和验证文件以证实符合设计标准。

洁净区确认和验证数据一般包括：气流流型试验、高效空气过滤器（HEPA）完整性测试、气流流速测试、悬浮粒子、适当的压差梯度、温度和相对湿度等。

重点检查、评估动态生产情况下的气流方式（如烟雾试验），以确认无菌药品、直接接触药品的包装材料所暴露环境的单向流和紊流情况。

检查应包括但不限于所列出的内容：①检查日常监测和维护数据是否能确保空气净化系统在设定的参数范围内持续运行（微生物监测检查要点见实验室控制系统）；用过程中受到保护不会被污染。