无菌药品检查指南

无菌药品GMP检查指南

2015年10月

目录

一、目的 .............................................................

二、适用范围及检查依据 .......................................

三、无菌药品生产工艺概述…………………………………………………

四、检查要点 ..................................................

(一) 质量管理系统 ...................................................

(二) 厂房、设施及设备系统 ..........................................

(三) 物料系统 ..........................................................

(四) 生产系统 ..........................................................

(五) 包装和贴签系统 .............................................

(六) 实验室控制系统 ..................................................

五、参考文献 .........................................................

一、目的

本指南的主要目的是为检查员在实施无菌药品生产企业检查时提供指导。检查组应参照本指南的要求检查无菌药品生产质量管理情况，评价企业无菌保证的能力，以确定企业是否符合《药品生产质量管理规范（2010年修订）》（以下简称GMP）的要求。

二、适用范围及检查依据

本指南适用于无菌药品的GMP检查，包括无菌制剂生产全过程和无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。

无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，通常包括大容量注射剂、小容量注射剂、粉针剂、冻干粉针剂、眼用制剂、耳用制剂、埋植剂、供雾化器用的液体制剂、冲洗剂、外用制剂、无菌原料药等。无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。本指南适用于对上述不同生产工艺及不同类型的无菌药品的检查。

检查过程中，检查员应依据《药品生产质量管理规范（2010年修订）》及其附录来确定检查缺陷所涉及的条款。

三、无菌药品生产工艺概述

无菌药品按生产工艺可分为最终灭菌产品和非最终灭菌产品两类，部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。无菌药品、直接接触药品的包装材料应尽可能采用热力灭菌方式进行最终灭菌。采用湿热灭菌方法进行最终灭菌的，通常标准灭菌时间F0值应当大于8分钟，流通蒸汽处理不属于最终灭菌。最终灭菌产品中的微生物存活概率（即无菌保证水平，SAL）不得高于10-6。

(一) 最终灭菌工艺

产品的无菌保证水平不能仅依赖最终灭菌。灭菌工艺必须与产品注册批准要求相一致，且应当经过验证。

最终灭菌工艺通常将产品在洁净度级别较高洁净区（不得低于C级）进行

灌装和密封，以降低产品的微生物和微粒污染。最终灭菌前的所有工序应尽可能降低产品微生物污染水平，从而降低灭菌工艺的风险。

灭菌方法通常包括湿热灭菌法、干热灭菌法、辐射灭菌法、气体灭菌法。

1、湿热灭菌法

本法系指将物品臵于灭菌柜内利用高压饱和蒸汽、过热水喷淋等手段使微生物菌体中的蛋白质、核酸发生变性而杀灭微生物的方法。该法是热力灭菌中最有效、应用最广泛的灭菌方法。药品、容器、培养基、胶塞以及其他遇高温和潮湿不发生变化或损坏的物品，均可采用本法灭菌。流通蒸汽不能有效杀灭细菌孢子，不属于最终灭菌。

湿热灭菌法包括过度杀灭法、残存概率法。

(1)过度杀灭法：

①通常用于热稳定的产品或物品；

②无论待灭菌的产品或物品中实际微生物的污染水平和耐热性如何，均能最大程度确保无菌保证水平，必要时，应当监控热原或细菌内毒素；

③待灭菌的产品或物品需要高温和/或长时间的处理。

(2)残存概率法：

①需要研究确定产品或物品中微生物污染水平和耐热性；

②能杀灭微生物，但不破坏产品；

③需对灭菌前产品的微生物污染水平进行日常监控，了解产品及环境监测样品中微生物的耐热性。

无论采用何种灭菌参数，都必须证明其灭菌工艺和监控措施足以确保被灭菌产品或物品的无菌保证水平。

2、干热灭菌法

本法系指将物品臵于干热灭菌柜、隧道烘箱等设备中，利用干热空气达到杀灭微生物或去除热原物质的方法。适用于耐高温但不宜用湿热灭菌法灭菌的物品，如玻璃器具、金属容器等均可采用本法灭菌。

干热灭菌前，一般无需检测物品的微生物污染水平。干热灭菌条件一般为160～170℃×120分钟、170～180℃×60分钟或250℃×45分钟以上，也可采

采用无菌生产工艺生产的产品比最终灭菌工艺生产的产品微生物污染风险高，影响因素多。在无菌灌装工艺中，产品、直接接触药品的包装材料分别灭菌后，在A级洁净区下灌装或分装，以降低微生物污染的风险。对已灭菌药品、直接接触药品的包装材料的任何操作都存在微生物污染的风险。

传统的无菌生产工艺中，特别是在操作人员进入灌装线的A级洁净区时，人是主要的污染源。除了在关键操作区域有常规操作人员干预外，还涉及对无菌产品、直接接触药品的包

装材料进行手工操作。目前，已越来越多企业采用更先进的无菌生产技术，如限制进入屏障系统（RABS）和吹灌封技术（BFS），其先进的设计可以减少人员对无菌灌装关键操作区域的干预；隔离操作器可把无菌灌装和外部环境完全分隔，最大限度减低人员对关键操作区域的影响。

检查无菌药品时，应重点关注对产品有最大污染风险的系统和区域以及需要严格控制的工艺参数。例如，一家企业有数条无菌工艺生产线，应重点关注在A级洁净区需要最多手工操作的生产线。如果一家企业有多个最终灭菌产品，应重点关注对热敏感并采用残存概率法灭菌的产品。

四、检查要点

(一) 质量管理系统

1、企业应当建立药品质量管理体系，运用质量风险管理的方法对质量风险进行评估、控制、沟通、审核，最大限度地降低药品生产过程中的污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，对于无菌药品而言，应重点关注控制微生物污染的措施。对质量管理系统的检查分为两个部分：

(1)检查企业质量管理部门是否履行了质量管理体系规定的相关职责，并确保质量管理体系有效运行。

(2)检查企业在生产质量管理过程中收集到的数据，以确定潜在的质量风险。这些数据的全面审核和评估是确保产品无菌的基本要求，因此，每次检查都应关注这些数据及趋势分析报告，评价产品的无菌保证水平。

2、质量管理系统的检查应包括但不限于所列出的内容：

(1)产品质量回顾分析报告：

①生产工艺稳定性评价情况；

②产品质量趋势分析。

(2)投诉与药品不良反应监测报告：

①投诉与不良反应监测记录、评估、调查和处理情况；

②必要时采取的纠正措施；

③对相关产品的处理。

(3)退货与召回：

①退货记录；