乐卡地平

Lercanidipine (乐卡地平)
目录
一、产品介绍 (3)
二、产品特点、用途及临床 (4)
三、国外研究开发及市场 (12)
四、工艺路线简介 (14)
五、知识产权情况 (14)
六、环保问题 (18)
七、参考文献 (18)
Lercanidipine
一、产品介绍
1、药品名称
英文名：lercanidipine
中文名：乐卡地平
2、化学名：
3,5-Pyridinedicarboxylic acid, 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-,
2-[(3,3-diphenylpropyl)methylamino]-1,1-dimethylethyl methyl ester-, hydrochloride [CAS]
1,4-双氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸2-[(3,3-二苯丙基)甲氨基-1,1-二甲基乙基甲酯
3、构式、分子式、分子量、CA登录号
结构式：
分子式：C36H42ClN3O6
分子量：611.73.
CA登录号：100427-26-7
132866-11-6
4、质量标准：含量＞99% 熔点118-120
二、产品特点、用途及临床
1、乐卡地平介绍：
乐卡地平是第三代二氢吡啶类钙通道拮抗剂。

盐酸乐卡地平作用机制与同类药物相似，即可逆地阻滞血管平滑肌细胞膜L型钙通道的Ca2+内流，扩张外周血管而降低血压。

本品亲脂性较高，因此起效时间较慢，而作用持续时间较长。

体内外试验表明，本品选择性血管扩张作用所致的负性肌力作用较硝苯地平、尼群地平和非洛地平弱；而血管选择性强于氨氯地平、非洛地平、尼群地平及拉西地平。

此外，本品还具有抗动脉粥样硬化和保护终末器官作用。

本品在治疗剂量时不干扰高血压患者的正常心脏兴奋性和传导性。

动物实验表明，本品对肾脏有保护作用，其机制可能与血流动力学无关。

第18届美国高血压年会(ASt_I)于2003年5月14日～17日在纽约举行,会议的主题:(1)高血压及靶器官损害的发生机制;(2)高血压的临床诊断、治疗及危险因素;(3)高血压和公共卫生的人群研究、临床试验和相关社会问题。

现将此次年会有关乐卡地平(1ercanidipine)的报道归纳汇总如下几个方面。

乐卡地平是一个血管选择性的L.通道钙拮抗剂,高亲脂性的特点使其具有起效平缓、作用持久的临床特点,目前已在世界上58个国家注册,36个国家上市。

在高血压的治疗方面,乐卡地平作为一个全新的第三代钙通道阻滞剂,引起了与会者的广泛关注。

2、乐卡地平药理作用：
对豚鼠心室肌细胞的电生理学研究显示，该药及其镜象（对映）异构体对去极化细胞上的钙通道有起效缓慢而持久的阻滞作用，对正常极化细胞的作用甚微，对心肌收缩力无影响，表明该化合物可
以产生选择性的血管扩张作用，而无降低血压不需要的心脏作用。

体外研究中，本品对被氯化钾收缩的小鼠主动脉段的扩张作用起效缓慢，但持续时间较长。

血管扩张作用：本品可引起直接的冠状血管和外周血管扩张，作用强度与药物浓度关系密切。

高血压病人常有某种程度的动脉粥样硬化，血管壁内沉积的胆固醇能阻止亲脂性差的钙拮抗剂进入血管的细胞膜，使药物效果减弱。

乐卡地平“独特的亲脂性”克服了现有二氢吡啶类药物的不足（这些药物的结合部位是细胞膜类脂双层周围的蛋白质间隙），使其能够集中于该类脂双层上，维持治疗有效时间达24h。

由于其分子的亲脂性，可以透过血管内壁的脂肪空斑，即使胆固醇较高时也能进入细胞膜，因而适用于动脉粥样硬化病人的降压治疗。

血管保护作用：乐卡地平长期使用能保护血管不受胆固醇的侵害，延缓动脉粥样硬化速度，最终降低中风发生率。

研究发现乐卡地平能抑制人动脉肌细胞的迁移和增生，还能抑制3H标记的胸苷掺入这些细胞的DNA，其中（R）-异构体的这种作用最强。

大鼠和人主动脉肌细胞增生明显受到乐卡地平的抑制，抑帛程度与药物浓度呈正相关性。

本品还可阻滞低密度脂蛋白（LDL）的氧化作用，作用机制有两个：一方面直接防止血管受到LDL的氧化，另一方面是干扰细胞调节的LDL氧化作用。

本品为外消旋的分子，两个对映体在试管内及动物和人体内减慢粥样硬化进程的效果相同。

左旋异构体引起钙阻断活性，右旋异构体似能减慢粥样硬化的进展而不引起血压下降，故后者对动脉粥样硬化而不是对高血压有潜在的治疗功效。

保护心肌作用：用离体家兔
心脏做成急性心肌缺血模型，研究乐卡地平的心脏作用，结果显示由于本品抑制了细胞外钙离子的流入，而对缺血的心肌具有保护作用，这种活性作用主要靠乐卡地平的（S）-镜像异构体。

对用Langendorff灌注的兔缺血/再灌注心脏的保护作用，乐卡地平给药时间的选择尤为重要。

在缺血之前使用，心脏保护作用与给药浓度呈正相关性。

而缺血发生时给药，只有高浓度才有效。

乐卡地平的两种镜像异构体都有依赖浓度对抗缺血性重灌注危害的心脏保护作用，其中（S）-镜像异构体作用更强。

对灌注兔心脏的线粒体的研究表明，在纳摩尔浓度，乐卡地平对脂质过氧化引起的兔心脏损害有保护作用。

体外和体内研究均显示，本品对血管的选择性明显高于心肌，在扩张冠脉和外周血管时对心室功能无影响，提示其对治疗充血性心力衰竭具有潜在的价值，特别适用于伴有左心室功能不全或充血性心力衰竭的高血压病人。

本品缓慢穿透并进入细胞壁，作用持久，因而耐受性好。

综合使用本品治疗高血压的1016名病人的资料提示，每次给药10mg或20mg，1次/d，具有良好的安全性，无肌力作用，不导致心率的反射性加快，不会引起踝部水肿，副作用发生率低。

本品为第三代二氢吡啶类钙通道阻滞剂，作用机制与同类药物相似，即可逆地阻滞血管平滑肌细胞膜L型钙通道的Ca2 内流，扩张外周血管而降低血压。

本品亲脂性较高，因此起效时间较慢，而作用持续时间较长。

体内外试验表明，本品选择性血管扩张作用所致的负性肌力作用较硝苯地平、尼群地平和非洛地平弱；而血管选择性强于氨氯地平、非洛地平、尼群地平及拉西
地平。

此外，本品还具有抗动脉粥样硬化和保护终末器官作用。

本品在治疗剂量时不干扰高血压患者的正常心脏兴奋性和传导性。

动物实验表明，本品对肾脏有保护作用，其机制可能与血流动力学无关。

3、适应症:
轻度、中度和重度动脉性高血压、收缩期高血压。

本品不会在血浆中积蓄，不必调整剂量，故特别适合老年人和有肝、肾功能损害的高血压病人。

4、药代动力学：
本品为消旋体，有效部分为S型异构体。

轻中度高血压患者口服10或20mg后，其Tmax为2～3h，Cmax分别为1.75和4.09μg〃L-1，其AUC与剂量呈现非线性相关，表明此药物具有首过代谢的饱和性。

食物可增加本品的吸收，12例健康受试者单剂量口服20mg，其Cmax由禁食的3.20μg〃L-1增至高脂肪餐后的10.21μg〃L-1，故推荐饭后服用。

本品吸收后迅速分布、积聚在细胞膜脂质双层，蛋白结合率高于98%[1]。

本品口服后，主要由CYP3A4代谢而具有广泛首过效应，无活性代谢产物约50%由粪便排出，44%由尿排出。

药物呈双相消除，终末消除半衰期（t1/2β)为2.8～3.7h。

5、不良反应：
本品耐受性良性，据20个临床试验中心、共约1800例患者参与的试验结果表明，不良反应发生率为11.8%，安慰剂组为7%。

最常见不良反应是头痛、面约、无力、疲劳、心悸及踝关节水肿，约3%～5%患者因此而停药。

对9605例临床观察表明，本品耐受性良性，其中7469例轻中度高血压患者口服10或20mg〃d-1，疗程3个月，不良反应发生率7.6%，最常见的是头痛（2.7%）和踝关节水肿（2.1%）。

本品不良反应多属于轻中度，且与血管扩张作用相关。

6、禁忌证：
本品生物利用度不受年龄和肝硬化的影响，但严重肝、肾功能不全者禁用
目前没有证据表明乐卡地平能导致胎儿异常的发生。

但由于本药用于妊娠和哺乳期的安全性尚未被临床证实，故妊娠和哺乳期妇女不应服用，育龄妇女在未采取任何避孕措施时，不应服用。

对老年患者一般无需做特别的剂量调整，但在治疗开始时应予以关注。

18岁以下患者禁用。

动物的毒理学研究表明，治疗剂量对自主神经系统、中枢神经系统或胃肠道功能没有影响。

雄性和雌性小鼠口服本品的LD50分
别为622mg/kg和438mg/kg。

慢性毒性研究表明，大鼠口服
1.5-120mg/kg/天或狗口服1.5-30mg/kg/天共52周，无明显毒性作用产生，此结果与其他二氢吡啶类钙拮抗剂相似。

动物试验未发现本品有致畸、致癌和致突变作用。

7、乐卡地平临床研究：
7.1临床评价：随机双盲对照研究表明，轻中度高血压患者予本品10或20mg，qd能够有效地降低血压（舒张压降至≤12.0kPa 或较基线降低1.3kPa），10mg时为50%～66%；20mg时为86%，其各峰比值（T/P）高于0.8。

研究表明，对轻中度高血压患者予本品10mg(qd)治疗4周以上的疗效至少与阿替洛尔50mg(qd)、坎德沙坦酯16mg〃d-1、卡托普利25mg(bid）、依那普利20mg〃d-1、氢氯噻嗪12.5mg(qd)、厄贝沙坦150mg〃d-1及缓释硝苯地平25mg(bid）和氨氯地平10mg〃d-1相当。

本品对老年性高血压和单纯收缩性高血压亦有效。

若剂量增加至20或40mg〃d-1，也可用于严重高血压，以及对β受体阻滞剂、利尿剂或血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂疗效不佳的患者。

此外，本品对2型糖尿病合并高血压者亦有效，且对血糖无影响。

7.2动脉粥样硬化家兔血管内皮功能与乐卡地平的影响
目的：观察动脉粥样硬化兔血管内皮功能及乐卡地平的干预效果。

方法：实验于2003—03／10在中国医科大学完成。

选择日本大耳白兔32只，随机分为4组，正常对照组，高脂对照组，低剂
量乐卡地平组，高剂量乐卡地平组。

各组按照不同的饲料喂养，正常对照组喂饲普通颗粒饲料，高脂对照组喂饲高脂饲料(100g普通饲料中加入1g胆固醇粉+7.5g蛋黄粉+2g猪油)，低剂量乐卡地平组喂饲高脂饲料+乐卡地平1mg／(kg〃d)，高剂量乐卡地平组喂饲高脂饲料+乐卡地平10mg／(kg〃d)共喂养12周。

在实验前及喂养4，8，12周后采集耳静脉血，测定家兔血清脂质、一氧化氮及血浆内皮素含量。

实验12周后腹腔麻醉动物，记录血压，随后处死动物，取降主动脉进行苏木精一伊红染色观察病理形态学变化；免疫组化染色观察血管细胞黏附分子1的表达分布。

结果：实验过程中有2只动物死亡，30只进人结果分析。

①病理形态学改变：正常对照组主动脉未见异常改变，高脂对照组动物动脉管壁呈弥漫性隆起，内膜明显增厚，可见斑块环管腔大部甚至全周，斑块内可见大量泡沫细胞及多层排列，内皮细胞缺失或不连续，平滑肌细胞排列紊乱。

低剂量乐卡地平组内膜增厚程度及病变范围较高脂对照组略有减轻，高剂量乐卡地平组仅见局限性病灶隆起，内膜下可见3—4层泡沫细胞，其余动脉内膜光滑完整。

②血脂水平：实验12周后各组高密度脂蛋白胆固醇、三酰甘油水平基本一致。

③内皮素和血清一氧化氮水平：实验后12周高剂量乐卡地平组血浆内皮素低于高脂对照组，血清一氧化氮高于高脂对照组；低剂量乐卡地平组与高脂对照组比较无显著差异。

④血管细胞黏附分子1表达：低剂量乐卡地平组、高剂量乐卡地平组血管细胞黏附分子1阳性细胞面积明显低于高脂对照组[(19．93±6．69)％、(12．80±4．09)％．(30．12±9．95)％．P<0．05]。

⑤实验12周后进行有创伤血压测定，高脂对照组及高、低剂量乐卡地平组血压较正常对照组有所下降，但组间比较无明显差异。

结论：乐卡地平抑制动脉粥样硬化的进展，且高剂量时作用明显，与降压、降脂作用无关，其抗动脉粥样硬化作用可能与抑制动脉壁局部血管细胞黏附分子1表达，改善血管内皮功能有关。

7.3注意事项:本品与药酶抑制剂，如酮康唑、依曲康唑、红霉素、氟西汀；或药酶诱导剂如苯妥英、依曲康唑、红霉素、氟西汀；及
药酶底物如特非那定、阿司咪唑、环孢素、胺碘酮、奎尼丁、地西泮、咪达唑仑、普萘洛尔和美托洛尔合用时应谨慎。

此外，本品也不能与葡萄柚汁合用，以免因血药浓度升高而产生不良反应。

8、同类产品对比：
以氨氯地平作对照，观察乐卡地平的降压疗效。

方法：选择Ⅰ-Ⅱ级老年高血压患者46例，经停用降血压药1周后，随机分成A 组（23例）；口服乐卡地平10mg/d；B组（23例）；口服氯氯地平5mg/d，连续治疗4周，观察血压、心率、血糖，血脂、肝肾功能，不良反应等指标。

结果：（1）乐卡地平与氨氯地平降压作用明显（P＜0．05），对偶测血压，脉压有下降作用（P＜0．05），两组之间降压疗效无明显差异（P＞0．05）；（2）用药前后心率无明显差异（P＜0．05）；（3）两组生化指标治疗前后无明显差异（P＞0．05）。

患者耐受性好，不良反应较少。

结论：乐卡地平是治疗Ⅰ-Ⅱ级高血压的有效而安全的药物，是适合老年高血压患者降压治疗的药物。

研究新型钙拮抗剂乐卡地平在我国治疗高血压患者中的疗效和安全性。

方法采用多中心、随机、双盲、氨氯地平对照方法 ,2 40例患者按 1∶1随机分入乐卡地平组或氨氯地平组 ,每天一次口服乐卡地平 10mg或氨氯地平 5mg ,4周或 6周后若患者坐位舒张
压 >85mmHg(1mmHg= 0 13 3kPa)则增加剂量至乐卡地平 2 0mg或氨氯地平 10mg ,共治疗 8周。

结果 8周末 ,两组患者坐位平均收缩压和舒张压均较治疗前有显著下降 ,乐卡地平组收缩压 /舒张压下降幅度为 17 2 /11 9mmHg ,氨氯地平组为 16 5/ 12
4mmHg ,P >0 0 5,两组的降压总有效率分别为 73 4%和77 3 % (P =0 50 6) ,副作用发生率分别为 41 2 %和 3 7 0 % ,主要表现为头痛、头晕、心悸等 ,程度较轻。

对 2 2例乐卡地平组患者作动态血压资料分析 ,8周末 ,2 4h、白天和夜间平均收缩压 /舒张压均比治疗前显著下降 ,收缩压和舒张压的谷峰比值分别为 56%和 51%。

结论乐卡地平控制血压的疗效和耐受性与氨氯地平相似。

9、剂型：片剂：10mg/片（盐酸盐）
三、国内外研究开发及市场情况
1、研发公司：
盐酸乐卡地平是由意大利Recordati公司研制开发的第三代
二氢吡啶类钙通道拮抗剂，于1997年首先在荷兰上市，随后分
别在法国、澳大利亚、德国等国家上市。

在欧洲本品用于各型高血压，在英国只用于轻、中度高血压。

本品的剂型为片剂，推荐剂量为10mg/qd，至少在饭前15min口服。

本品于2001年由意大利Recordati公司在中国上市，10mg×7片售价为43.80元，为国家医保目录产品。

FDA要求Forest对抗高血压药物乐卡地平进行更多的研究
2002年12月12日发布
12月7日，FDA要求Forest对其抗高血压药物乐卡地平（lercanidipine）进行更多
的剂量证实研究。

Forest说此研究将会花费两年的时间才能完成。

本品推出的推迟令人惊讶，因为乐卡地平的这个剂量已经在60个国家上市销售了。

F orest公司从意大利制药公司Recordati获得许可在美国销售此药。

Forest在8月收到FDA发出的有关乐卡地平的可批准函，在该函中FDA要求更多的信息。

Forest称已经就FDA的问题准备了充分的准备，但仍不能说服FDA。

有关乐卡地平的研究结果已经在最近的一个医学会议上公布，结果显示它与辉瑞的抗高血压药Norvasc（氨氯地平）一样有效，并且不良反应相对较少。

2、国内外市场分析：
截止2008年五月，乐卡地平已经在爱尔兰、英国、意大利香港、德国、法国和中国等等多于86个国家上市。

预计市场份额超过10000美元。

盐酸乐卡地平与同类药相比具有较强的血管选择性，其独特的亲脂性使之降压作用缓慢而持久，病人乐于接受。

本品安全性高，无强心作用，不影响心率，同时还有很好的抗动脉粥样硬化作用，尤其适合于伴有动脉粥样硬化的高血压病人，具有较高的临床应用价值，市场前景广阔。

四、工艺路线简介
盐酸乐卡地平的合成：
以肉桂酸、氯化亚砜、甲胺等为原料经傅克烷烃化、酰氯化、酰胺化，再用KBH4／ZnCl2体系还原酰胺得到中间体N-甲基-3，3-二苯基丙胺Ⅴ；以2-甲基烯丙基氯为原料，经水合得到中间体1-氯-2-甲基-2-丙醇Ⅵ；再由Ⅴ、Ⅵ合成关键中间体侧链醇2，N-二甲基-N-（3，3-二苯基丙基）-1-氨基-2-丙醇Ⅶ，最后和母核1，4-二氢-2，6-二甲基4-（3-硝基苯基）-5-甲氧羰基-3-吡啶羧酸（DHPCOOH）对接得到乐卡地平Ⅷ，6步反应总得率23．2％。

.五、知识产权情况
相关信息
药品广告 药品行政保护
序号受理号药品名称药品类型申请类型注册类型承办日期
1 CYHS0890065 盐酸乐卡地平片化药仿制 6 2008-04-14
2 JYHB0701001 盐酸乐卡地平片化药补充申请2007-09-29
3 CXHS0502816 盐酸乐卡地平化药新药 3.1 2005-12-09
4 CYHL0500030 盐酸乐卡地平片化药已有国家标准 6 2005-12-09
5 JYHB050024
6 盐酸乐卡地平片化药补充申请2005-05-09
意大利RECORDATI化学医药工业股份有限公司的盐酸乐卡地平授予药
品行政保护（第119号）
国家药品监督管理局药品行政保护公告
第一百一十九号(授权公告)
申请人所在国：意大利
申请人：RECORDATI化学医药工业股份有限公司
申请药品名称：
通用名：盐酸乐卡地平
商品名：再宁平(ZANIDIP)片剂
授权号：B-IT01082805
授权日：2001年8月28日
药品行政保护办公室对该药品的申请文件进行实质审查后，认为符合行政保护条件，即日起授予行政保护，特此公告。

国家药品监督管理局药品行政保护办公室
1、本品在国内的行政保护已过期，按《药品注册管理办法》，本品原料药为三类新药，片剂为已有国家标准的药品，可以免做临床研究。

本品在国内只有工艺专利，没有化合物专利，可以采用与专利不同的方法合成本品，因此没有专利问题。

2、本品在我国属3类新药。

3、开发进度
本品已在80多国家上市。

4、专利：US 4705797 GB 14 February 1984
六、环保问题
目前未发现环保问题
七、参考文献
[1] Pharmaprojects （因特网信息：中国数字图书馆）
[2]国家医药监督管理局网：
[3]国家药品监督管理局药品审评中心：
[4]中国医药经济信息网/
[5]中国医药数字图书馆
/pharmadl/index.aspx
[6]中国知网 /index.htm
[8] 百度/。