新版GMP-无菌药品附录1知识讲解

按生产工艺分类：
采用最终灭菌工艺为最终灭菌产品
部分/全部采用无菌生产工艺为非最终灭菌产
品
内部资料内部未资经料允未许经允不许得拷不得贝拷贝
无菌制剂——第二章原则
洁净
人员、设备和物料通过气锁间进行洁净区
机械连续传输物料应
正压气流保护
监测压差
物料准备、产品配制和灌装/分装
必须在洁净区内
分区域（室）进行
确定无菌药品生产用洁净区的级别的因素
A级(1) ( ISO4.8)
3520
20
3520
20
B级(静ISO5)
3520/3500
29/0
352000
2900
C级(静/动ISO7/8） 352000/350000 2900/2000 3520000 29000
D级(静ISO8） 3520000/3500000 29000/20000 不作规定 不作规定
（1）为了确定A级区的级别，每个采样点的采样量不得少于1m3 （2）在确认级别时，应使用采样管较短的便携式尘埃粒子计数器，避免≥5.0μm
尘粒在长采样管中沉降；单向流—动力学取样头 （3）在常规操作、培养基模拟灌装过程中进行动态测试，证明达到了动态的级
别，但培养基模拟试验要求在“最差状况”下进行动态测试
无菌药品生产洁净区可分为4个级别
A级
高风险操作区，如：灌装区、放置胶塞桶、敞口 包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域 单向流操作台（罩）来维持该区的环境状态 层流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为 0.36-0.54m/s（指导值） 应有数据证明层流的状态并经过验证 在隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速
监测
–日常监测的采样量可与确认时不同 –系统应考虑采样管长度和弯管半径对测试结果的影响 –温度、相对湿度等参数根据产品等制定，不应对洁净度 有影响
A级洁净区
–关键操作全过程监测，包括设备组装 –频次和取样量，能发现人为干预、偶发事件及损坏 –允许灌装点≥5.0µm的悬浮粒子出内现部不资料合内部格未资经的料允情未许经况允不许得拷不得贝拷贝
产品特性
工艺
设备
内部资料内部未资经料允未许经允不许得拷不得贝拷贝
无菌制剂——第三章洁净度级别及监测
基本情况：共6条
悬浮粒子
第1稿在（98年修订）的基础上增加了动态的要 求 第2、3稿就全部采用国际ISO标准，数据均有该 变 注也从第1稿的6条，改成第2、3稿的3条 动态监测从第1稿的应进行，改成第2、3稿的9条
内部资料内部未资经料允未许经允不许得拷不得贝拷贝
无菌制剂——第三章洁净度级别及监测
洁净区微生物动态监测
洁净度 级别
A级 B级 C级 D级
浮游菌 cfu/m3
1 10 100 200
沉降菌 （90mm） cfu /4小时(2)
1
5
50
100
表面微生物
接触碟（55mm）
cfu /碟
5指手套 cfu /手套
轧盖
第1稿B级背景下的A级 第2稿比第1稿多—可在C级背景下的A级送风环 境（符合A级静态要求）中操作 目前比第2稿多—根据已压塞产品的密封性、轧 盖环设境备（的符设 合A计级、静铝态盖要特求性）在中D操级内作背部资景料内下部未资的经料允A未许级经允不送许得风拷不得贝拷贝
无菌制剂——第三章洁净度级别及监测
无菌制剂——第三章洁净度级别及监测
洁净区动态检测
悬浮粒子
其他洁净区
–B级可用与A级相似的监测，也可调整采样频次和采样量 –在A级和B级洁净区，连续或有规律地出现少量≥5.0µm的 悬浮粒子，应进行调查 –生产结束自净（15-20分钟）后可达到静态标准 –必要时，对C级和D级洁净区进行动态监测
微生物动态监测
B级
指无菌配制和灌装等高风险操作A级区的背景区 域
C级和D级
指无菌药品生产中重要程度较内低部的资料内洁部未资净经料允操未许经作允不许区得拷不得贝拷贝
无菌制剂——第三章洁净度级别及监测
各级别空气悬浮粒子的标准
悬浮粒子最大允许数/立方米
洁净度级别
静态
Baidu Nhomakorabea
动态(3)
≥0.5μm
≥5μm(2)
≥0.5μm
≥5μm
内部资料内部未资经料允未许经允不许得拷不得贝拷贝
制定操作规程
悬浮粒子的警戒限度和纠偏限度 微生物的警戒限度和纠偏限度 详细规定纠偏措施
内部资料内部未资经料允未许经允不许得拷不得贝拷贝
无菌制剂——第三章洁净度级别及监测
无菌药品的生产操作对应级别的洁净区
洁净度级别
最终灭菌产品的无菌生产示例
C级背景下 的局部A级
C级
D级
高污染风险(1)的产品灌装（或灌封）
1.产品灌装（或灌封） 2.高污染风险(2)产品的配制和过滤 3.眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、灌装（或灌封） 4.直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后处理
1.轧盖 2.灌装前物料的准备 3.产品配制（指浓配或采用密闭系统的稀配）和过滤，直接接触药 品的包装材料和器具的最终清洗
（1）此处的高污染风险是指产品容易长菌、灌装速度慢、灌装用容器为广口瓶、 容器须暴露数秒后方可密封等状况； （2）此处的高污染风险是指产品容易长菌、配制后需等待较长时间方可灭菌或 不在密闭容器中配制等状况
新版GMP-无菌药品附录1
内部资料内部未资经料允未许经允不许得拷不得贝拷贝
无菌制剂——第二章原则
基本情况：共5条
第1稿、第2稿共4条，将原第6条分成两条
无菌药品的生产
须满足其质量和预定用途的要求；
最大限度降低微生物、微粒和热原的污染
生产人员的技能、所接受的培训及工作态度 是关键因素
生产方法是精心设计、经验证过的，并且必 须严格执行，不能只依赖最终处理或成品检验
监测方法
–沉降菌法 –定量空气浮游菌采样法 –表面取样法（如棉签擦拭法和接触内碟部资法料内）部未资经料允未许经允不许得拷不得贝拷贝
无菌制剂——第三章洁净度级别及监测
洁净区动态检测
微生物动态监测
动态取样应避免对洁净区造成不良影响 对表面和操作人员的监测在关键操作完成后进行 增加微生物监测
–系统验证 –清洁/消毒操作完成后
1
1
5
5
25
－
50
－
（1）表中各数值均为平均值。 （2）单个沉降碟的暴露时间可以少于4小时，同一位置可使用多个沉降碟连续进
行监测并累积计数。
内部资料内部未资经料允未许经允不许得拷不得贝拷贝
无菌制剂——第三章洁净度级别及监测
洁净区动态检测
悬浮粒子
确定取样点的位置并进行日常动态监控
–根据洁净度级别 –空调净化系统验证中获得的结果 –风险评估