抗凝血素抗体与自身免疫性自然流产的关系及其诊断价值

论著 抗凝血素抗体与自身免疫性自然流产的关系及其诊断价值
陈伟梅1 朱付凡2 皮丕湘2 王新2
(1.湖南省邵阳市中心医院妇产科,湖南 邵阳 422000;
2.中南大学湘雅二医院妇产科,湖南 长沙 410011)
[摘要]目的!探讨抗凝血素抗体(anti pro thrombin antibodies aPT)与自身免疫性自然流产关系及其诊
断价值。

方法!通过病例对照研究的方法,用酶联免疫吸附实验(EL ISA)检测60名有自然流产的患者(研
究组)及20名正常妇女(对照组)的血清中抗凝血素抗体(aP T)Ig G、IgM水平,同时与抗心磷脂抗体A CA的
检测相比较。

结果!∀研究组aPT IgG和Ig M浓度分别为6.71# 2.11U/ml和5.30# 1.71U/ml;对照组
aPT Ig G和Ig M浓度分别为4.48#1.42U/ml和4.00#1.11U/ml,研究组aPT IgG和IgM浓度水平均显
著高于对照组(P<0.01)。

∃研究组aPT阳性率为35.00%,对照组为5.00%,两组比较差异有统计学意义
(P=0.021,P<0.05),研究组A CA阳性率为65.00%,对照组为15.00%,两组比较差异有显著性(P<0.
01)。

aPT阳性率、敏感度、准确度及误诊率(假阳性率)均低于ACA,而aPT特异度、漏诊率(假阴性率)高于
ACA。

结论!∀aPT与自身免疫性自然流产有关。

∃aPT可在自身免疫性自然流产及A PS诊断过程中作
为辅助诊断指标,但a PT的敏感度低,漏诊率高,故它的临床应用价值有待于进一步研究。

[关键词] 流产,自发性/诊断; 抗体
Diagnostic Value of Anti prothrombin Antibody in Autoimmune Spontaneous Abortion
CH E N W ei mei1, ZH U F u f an2, PI Pi x iang2,et al(1.Dep ar tment of Gy ne,Shaoy ang City
Centr al H os p ital,Shaoy ang422000,China;2.Dep ar tment of Gy ne,Second X iangy a,,Central S outh
Univer sity,changsha410011,China)
[Abstract]Objective!T o investig ate the relationship betw een anti pr othro mbin(aP T)antibodies and au
to immune spontaneous abor tion,and the diag no st ic v alue of aPT to auto immune spo ntaneous abo rtio n.
M ethods!A do pt case contr ol studies.T he serum samples w ere measured by enzy me linked immuno so rbent
assay(EL ISA)for immuno globulin G and immunog lo bulin M antibodies against aP T,w hich w ere obtained
from60patients with spontaneous abor tio n and20contr ols,meanw hile compared with the lev el of anticar dio
lipin antibody(A CA).R esult s!∀aPT IgG and aP T IgM titers of60patients w ith spontaneous abor tion wer e
6.71#2.11u/ml and5.30#1.52u/ml respectively;and the t iters of20co nt rols w itho ut spo nt aneous abo rtion
wer e4.48#1.42u/ml and4.00#1.11u/ml r espectively.T he aP T IgG/Ig M titers of the study g ro up wer e
significantly hig her than the co nt rol g ro up(P<0.01).∃T he positive rates o f aP T in the study g ro up and con
t rols wer e35.00%and5.00%r espectively,and t he incidence o f the st udy g roup w as hig her than that o f contr ol
gr oup(P=0.021,<0.05),both w ith significant differences.T he posit ive rates o f A CA in the study g roup
and contro ls wer e65.00%and15.00%,and the incidence o f the study gr oup was higher than that of contr ol
gr oup(P<0.01),bot h w ith sig nificant diff er ences.aP T's positive r ate,sensitivity,accur acy and fa lse posi
t ive rat e o f aPT wer e low er than those of A CA,but aP T's specificity and false negative r ate wer e hig her than
ACA's.Conclusio n!∀aPT is asso ciated w ith autoimmune spontaneous abo rtio n.∃T he detectio n o f aPT can
help diag nose autoimmune spontaneo us abo rtion and A PS.But aPT's sensitiv ity is lo w and false negative rate is
high,t hus the value of clinical usage of t he aP T should be further studied.
[Key words] abor tion,spontaneous/DI; antibo dies
[中图分类号] R714.21 [文献标识码] A [文章编号] 1671 7171(2007)09 1555 03
自然流产是指妊娠不足28周、体重不足1000 g而非人工发生终止者,其发生率高达10%~ 15%[1],43%[2],严重影响人类生育繁衍和妇女身心健康。

近年来,免疫功能异常性自然流产越来越受到重视,尤其是抗磷脂抗体(APL)引起的自然流产更是研究
的热点。

抗磷脂综合征(A ntiphospholipid sy n drom e,APS)是指由A PL引起,主要表现为血栓形成、复发性自然流产、血小板减少等一组临床症候群。

APS是导致自身免疫性自然流产的主要免疫因素[3]。

低亲和力的抗凝血素抗体(antiprothrombin, aPT)是一种抗磷脂抗体。

在A PS的发病机制扮演重要的角色,与血液高凝状态及妊娠丢失密切相关;对有自然流产史,临床高度怀疑A PS而抗心磷脂抗体(ACA)阴性的患者,仍有一部分患者aPT呈阳性表达,但具体阳性率不详,国内未见报道。

本研究旨在了解aPT与自身免疫性自然流产的关系,及其在自身免疫性自然流产患者中的辅助诊断价值。

1 资料与方法
1.1 研究对象 研究组选取2005年9月至2006年5月在中南大学湘雅二医院门诊诊治的有自然流产史未孕妇女60例,其中仅1次自然流产者15例, &2次自然流产者45例,年龄(28.87#3.37)岁。

选取同期无自然流产史,常规孕前检查正常妇女20例作为对照组,年龄(27.60#
2.91)岁。

两组年龄差异无显著性(P>0.01)。

所有入选对象均排除了遗传疾病,生殖系统畸形,T ORCH、支原体、衣原体感染,甲状腺疾病、糖尿病、慢性高血压病等。

均作ACA、aPT检查。

1.2 实验方法 用酶联免疫吸附实验(ELISA)法定量检测aPT。

aPT Ig G、Ig M浓度,分别为大于7 U/m l为阳性。

金标免疫斑点法定性检测ACA。

1.3 统计分析 运用SPSS13.0for w indow s软件进行统计分析,两组均数比较采用成组t检验;两变量率的比较采用 2检验。

2 结果
2.1 两组aPT定量水平的比较 研究组aPT IgG 浓度为(6.71#2.11)U/m l,IgM浓度为(5.30#1.
52)U/ml,对照组aPT Ig G浓度为(4.48#1.42) U/m l,Ig M浓度为(4.00#1.11)U/ml,研究组aPT浓度水平显著高于对照组(P<0.01),见表1。

表1 研究组与对照组血清aP T水平(x#s)组别n aPT IgG(U/m l)aPT IgM(U/ml)
研究组60 6.71#2.11 5.30#1.52
对照组20 4.48#1.42 4.00#1.11 t 4.39 3.51
P<0.0010.001
2.2 两组aPT、ACA定性检测结果比较及其作为自身免疫性自然流产辅助诊断指标的评价 研究组差异有统计学意义(P<0.05),研究组ACA阳性率为65.00%,对照组为15.00%,两组比较差异有显著性(P<0.01)。

见表2。

aPT敏感度、准确度及误诊率(假阳性率)均低于ACA,而aPT特异度、漏诊率(假阴性率)高于ACA。

见表3。

表2 60例研究组与20例对照组aPT、A CA定性
检测结果比较(例,%)
组别n
aPT
阳性阴性
ACA
阳性阴性
研究组6021(35.00)39(65.00)39(65.00)21(35.00)对照组201(5.00)19(95.00)3(15.00)17(85.00)合计8022584239
2 5.3515.04
P0.021<0.001
表3 aP T、ACA作为自身免疫性自然流产辅助
诊断指标的评价(%)
aPT ACA
灵敏度35.0065.00
特异度95.0085.00
准确度50.0070.00误诊率(假阳性率) 5.0015.00
漏诊率(假阴性率)65.0035.00
3 讨论
近年来,对因免疫因素引起的自然流产特别是对抗磷脂抗体(APL)的研究更为深入。

APL是一族主要针对磷脂及磷脂结合蛋白的自身抗体,是导致自身免疫性自然流产的主要免疫因素。

目前发现的APL主要包括抗心磷脂抗体、狼疮抗凝物、抗 2 糖蛋白∋抗体、抗凝血素抗体等。

凝血素(prothrom bin)又名凝血酶原,是分子量为72kD的单链糖蛋白,属于维生素K依赖性凝血因子。

凝血素可以直接活化形成凝血酶,也可以分别经由M eizothr ombin和前凝血酶2 (Prethrombin2)两种中间体,经裂解后形成凝血酶。

在活化的因子V和磷脂存在时,中间体主要为Meizothrom bin,其裂解活化生成凝血酶和片段F1 +2(F1+2),后者又可继续裂解生成片段1(F1)和片段2(F2)[4]。

凝血酶有着广泛的生物学活性,在机体止血和炎症的发生、发展和调节中发挥着重要的作用[5]。

1984年,Edso n等[6]证明了SLE患者体内有抗凝血素抗体(aPT)的存在。

后来研究人员发现,大多数LA阳性病人血中存在的aPT为低亲和力的,这些病人并不出现低凝血素血症和出血症状。

1990年,APL家族的第一个靶抗原 2 糖蛋白1( 2 GP1)被鉴定出来,人们才逐渐认识到APL并非识
它的桥接作用与膜上带负电磷脂结合,这些血浆蛋白主要是凝血素和 2糖蛋白∋[7,8]。

但是这些抗体与靶抗原亲和力较低,只有采用磷脂包被的高抗原结合的微孔板才能鉴定出来。

至此,低亲和力aPT 被确定为APL家族成员。

Galli等[9]采用ELISA 法对59例ACA阳性病人进行aPT测定,aPT阳性率58%。

2005年Bizzaro N等[10]研究中,25例原发性抗磷脂综合征(pAPS)病人,15例aPT Ig G阳性,阳性率为60%,77例不明原因自然流产病人中12例aPT IgG阳性,阳性率为16%。

本研究结果显示:自然流产组中,aPT IgG和Ig M浓度均明显高于正常对照组(P<0.01),自然流产组aPT阳性率为35.00%,对照组阳性率为5.00%,两组比较差异有统计学意义(P<0.05),表明aPT与自身免疫性自然流产有关。

aPT致血栓形成和自然流产的机制目前尚未明确。

近年来多个研究证实aPT能促进凝血酶原与内皮细胞表面的磷脂结合,从而导致内皮细胞表面的凝血酶原浓度升高,而与抗体结合活化成凝血酶,促进血栓形成,这也能合理地解释aPT的体外LA活性[11,12]。

Puurunen等[13]还发现,一些aPT可以识别纤溶酶原,而用凝血酶原免疫小鼠可以诱导出抗纤溶酶原抗体。

据此推测, aPT可能通过干扰纤溶途径,从而促进血栓形成,导致自然流产。

APS属自身免疫性疾病,在产科主要表现为自然流产和多种妊娠合并症。

这类患者如果得不到及时诊断和治疗,自然流产率高达50%~90%[14],通过及时诊断,积极治疗后,妊娠成功率明显提高。

目前诊断APS的最受关注的血清学指标是ACA和a 2GP∋。

近年来国外数个研究认为,aPT与血液高凝状态、妊娠丢失有一定相关性,Atsumi等[15]报道显示,aPT lgG诊断APS的特异性为83.6%,敏感性为18.6%。

2006年Ieko等[16]对219例APS 患者进行研究,发现aPT阳性率为42.2%。

本研究结果显示:在60例有自然流产史患者中,aPT、ACA特异度较高,误诊率均较低,可用做APS的辅助诊断措施,对有自然流产史或A PS其他临床表现的患者,及时行aPT或ACA检测,均有助于APS 的诊断,但A CA的敏感度和准确度均高于aPT,而漏诊率低于aPT,因此,作者认为ACA临床应用价值更大。

综上所述,作者认为aPT与自身免疫性自然流产有关,aPT定量能准确反映患者体内aPT水平。

aPT在自身免疫性自然流产及APS诊断过程中可故它的临床应用价值有待于进一步研究。

[参 考 文 献]
[1] 乐杰.妇产科学(五年制)[M].第6版.北京:人民卫生出版
社,2005.89.
[2] Day S,Ganby J,Clan k DA.Intyavenous immun oglobulin
th eray r ecu rrent s pontaneous abortion[J].Am Rep ort
Immu ne,1998,39.(5):59 67.
[3] RoubeyRA.Updateon antiph os pholipid antibodies[J].Curr ent
Op inionin Rhe umatolog y,2000,12:374 378.
[4] Galli M.Antiphosph olipid antibodies and thr om bosis:do tes t
patterns id entify the patients'risk[J]?Thr omb R es,2004,114
(5 6):597 601.
[5] Rao LV,Hoang AD,Rapaport SI.M echanis m and effects of
th e bin ding of lupus anticoagulant lgG an d prothrombin to
s urface phospholipid[J].Blood,1996,88:4173 4182.
[6] H w an g K,Grossman JM,Visvanathan S,et al.Identification
of anti th rombin antibodies in th e antiphos pholipid s yndrome
that in terfere w ith the inactivation of thromb in b y antithrom
bin[J].J I mmunol,2001,167:7192 7198.
[7] Puu runen M.An tib odies to prothr om bin crossr eact w ith plas
min og en in patients developing myocardial infar ction[J].Br J
H aematol,1998,100:374 379.
[8] De Groot PG.Path oph ysiology of the an tiphospholipid syn
drome[J].J Thr omb H aemost,2005,3(8):1854 1860. [9] Bosk ovic DS.Channeling during prothrombin activation[J].J
Biol Chem,2001,276:28686 28693.
[10] Dahlback B.Bloodcoagu lation[J].Lance t,2000,355:1627
1632.
[11] Edson JR,Vogt JM,H as egawa DK.Abnormal prothrombin
crossed immun oelecrophoresis in patients w ith lupus inhibitors
[J].Blood,1984,64:807 812.
[12] Galli M,Barbui T.Antiprothrombin antibodies:detection
and clin ical sign ificance in the antiphosph olipid s yndrome
[J]Blood,1999.93:2149 2157.
[13] Biz zar o N,Tonutti E.Pr evalence and clinical correlation of an
ti phosph olipid b inding protein an tib odies in anticardiolipin
n egative patient with systemic erythem atosu s an d w om en w ith
u nexplain ed recu rrent[J].A rch P ath ol L ab M ed,2005J an;
129(1):61 68.
[14] 白艳艳译.抗磷脂综合征治疗指南[J].国外医学 输血及血
液分册,2004,27(5);386.
[15] Atsumi T,Lek o M,Bertolaccini M L,e t al.As sociation of
autoan tib odies against the phos phatidylserin e prothrombin
complex w ith m anifestations of th e antiphos pholipid s yndrome
and w ith the pres ence of lupus anticoagulant[J].Ar th ritis
Rheu m,2000,43:1982 1993.
[16] Iek o M,Nakab ayashi T,et al.Phos phatidylserin e dependen t
anti pr oth rom bin antibody as new m ark er for th e diagnosis of
antiphos pholipid syndrom e[J].Rinsh o B yori,2006M AR;
54:256 262.
(本文编辑:丁达) [收稿日期] 2006 11 27。