滋养细胞肿瘤常用药物及化疗方案的选择与评定

·综述·

作者简介：蒋来，医师，Ｅ ｍａｉｌ：ｆｕｔｕｒｅ．８６１４＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｍ．ｃｎ

滋养细胞肿瘤常用药物及化疗方案的选择与评定

蒋来，凌斌，张雪芬，吴大保

（安徽医科大学附属省立医院、安徽省立医院妇产科，合肥２３０００１）

中图分类号：Ｒ７３０．５ 文献标识码：Ａ ＤＯＩ：１０．３９６９／Ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２ ６７９０．２０１１．０５．０４４

恶性滋养细胞肿瘤包括侵蚀性葡萄胎和绒毛膜

上皮癌（绒癌）［１］。其在有效的化疗药物被发现之

前，预后极差，治疗上常采取子宫切除的方法治疗，但除少数病灶局限于宫体的患者外，凡有转移的患者均以死亡告终，曾被认为是人类恶性程度最高的实体瘤之一。２０世纪后半叶，随着影像学诊断技术的发展，β ＨＣＧ的精确测定及化学治疗的出现，滋养细胞肿瘤现已成为一种能早期发现，并可以通过化疗根治并能保留生育功能的恶性实体肿瘤。现今，化疗已成为恶性滋养细胞肿瘤的首选治疗方案，不同的药物及化疗方案相继被提出。１　滋养细胞肿瘤的常用药物

１．１　甲氨蝶呤（ＭＴＸ）　于１９４９年合成，甲氨蝶呤是二氢叶酸还原酶抑制剂，是一种细胞周期特异性药物。其抗肿瘤特性是部分耗竭已经还原的叶酸，并且抑制嘌呤和胸苷酸生物合成的重新合成，最终阻碍细胞代谢，发挥细胞毒性。其剂量限制毒性为骨髓抑制及黏膜炎，大剂量使用ＭＴＸ时可发生药物性死亡，且主要为肝损，早期文献报道死亡率为１６％。但由于其作用可被四氢叶酸所对抗，故使用大剂量ＭＴＸ时可使用甲酰四氢叶酸钙（ＣＦ）解毒降低其不良反应。

１．２　放线菌素Ｄ（ＡＣＴ Ｄ）　于１９５４年自放线菌属中提取，放线菌素Ｄ是一种细胞周期特异性的抗生类抗肿瘤药物，其作用机制在于优先插入到ＤＮＡ单链上的ＧＣ序列及对侧链的互补序列中

［２］

，从而抑

制Ｄ

ＮＡ依赖的核糖体ＲＮＡ和全新ＲＮＡ的合成，继而使得蛋白质合成受到抑制，导致细胞凋亡。也有报道提示放线菌素Ｄ除抑制蛋白合成外，亦有诱导

细胞凋亡［

３］

的抗肿瘤功效。消化道不良反应较常见，骨髓抑制往往先呈血小板抑制，随后出现全血抑制。

１．３　６ 巯基嘌呤（６ ＭＰ）　于１９５５年合成，是一种嘌呤类似物。其抗肿瘤作用在于干扰细胞内核酸合成。６ 巯基嘌呤在体内变为硫代肌苷酸，阻止肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢，阻碍核酸合成，属于细胞周期特异性药物。主要毒性作用在于骨髓抑制。

１．４　氟尿嘧啶（５ ＦＵ）　１９５７年合成，属于细胞周期特异性药物。在胞内转变为５ 氟尿嘧啶脱氧核苷酸从而抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸甲基化为脱氧胸苷酸，从而抑制ＤＮＡ的合成；其亦可经过多步活化成为伪核苷酸三磷酸氟脲苷结合到ＲＮＡ上，抑制ＲＮＡ合成。由于氟尿嘧啶毒性较大，且中毒剂量和治疗剂量相似，治疗时须密切注意。１．５　长春新碱（ＶＣＲ）　长春新碱是一种抑制细胞分裂所必需的微管的长春碱类药物，于１９６１年开始应用于临床，是一种细胞周期特异性药物。使有丝分裂的纺锤体无法形成，分裂活动停止，最终导致细胞凋亡。血液毒性及消化道反应轻微，剂量限制毒性为神经毒性，主要表现为外周神经的症状。１．６　博来霉素（ＢＬＭ） 于１９６２年由日本科学家从Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓｖｅｒｔｉｃｉｌｌｕｓ培养液中提取，是一种水溶性碱性糖肽类抗肿瘤抗生素。能以１０∶１的比例导致ＤＮＡ单链和双链的断裂，从而破坏ＤＮＡ，发挥抗肿瘤作用。用药时，肿瘤细胞在Ｇ１期开始死亡，但在Ｇ

２期的细胞毒性最大。使用时应注意其用药后的发热反应及肺纤维化毒性。

１．７　消瘤芥（ＡＴ １２５８）　于１９６９年合成，为我国创制的烷化剂类的抗肿瘤药物。在体内与细胞的蛋白质和核酸结合，使ＤＮＡ形成交叉联结或引起脱嘌呤作用，导致ＤＮＡ断裂，造成ＤＮＡ结构和功能的损害。主要的不良反应为消化道反应，骨髓抑制一般较轻。

１．８　顺铂（ＤＤＰ）　顺铂是铂类二价氧化状态的一种，为细胞周期非特异性药物，于２０世纪７０年代初

用于临床。其具有类似烷化剂的双功能基团的作用，其抗肿瘤的作用主要是因为链内加合物而引起ＤＮＡ结构的改变，从而抑制ＤＮＡ复制［４］。其剂量限制毒性为肾毒性；胃肠道反应为ＤＤＰ的最常见不良反应，主要为用药后的呕吐；耳毒性，神经系统毒性少见，骨髓抑制轻。

１．９　依托泊苷（ＶＰ １６）　依托泊苷是鬼臼毒的半合成衍生物的一种，１９７０年进入临床。是一种拓扑异构酶ＩＩ抑制剂，依托泊苷能稳定暂时合成的ＤＮＡ 拓扑异构酶ＩＩ，阻碍ＤＮＡ合成，引起ＤＮＡ断裂，抑制有丝分裂，使细胞分裂停于晚Ｓ期或早Ｇ２期，属细胞周期特异性药物。临床上限制性毒性为骨髓抑制。

１．１０　紫杉醇（Ｔａｘｏｌ）　１９７１年首次从大西洋西北岸短叶紫衫树皮中提纯，对微管具有高度的结合能力，能特异的结合到小管的β位上，导致微管聚合成团块或束状并使其稳定，导致其无法解聚。另有文献报道紫杉醇亦可激发肿瘤细胞的凋零［５］。其主要不良反应表现为神经毒性及骨髓抑制。

２　滋养细胞肿瘤化疗方案的选择依据

我国宋鸿钊教授根据滋养细胞肿瘤的发展过程，于１９６２年提出了解剖学临床分期法，并经ＷＨＯ修改后于１９９２年正式采用为国际统一临床分期标准，该标准基本能反映疾病的发生规律及预后。１９７６年Ｂａｇｓｈａｗｅ首先提出主要与肿瘤负荷有关的预后评价指标，并被ＷＨＯ修改后采用。但上述两者在临床实际应用过程中存在一定的脱节［６］，故由国际滋养细胞肿瘤协会提出，国际妇产科联盟审定并通过了新的分期及预后评价标准，该分期客观反映了滋养细胞肿瘤患者的实际情况。根据分期情况，我们能更加准确有效的制定出所需要的方案，一般认为低危患者只需单药化疗，而对于高危转移的滋养细胞肿瘤，有资料显示单药效果治疗差，有效大约只有２０％，但联合化疗的治愈率可达８０％。故临床上高危患者及介于５～７分之间的患者则需联合用药［７］。

３　常用的化疗方案评估

３．１　ＭＴＸ　自１９６４年以来，伦敦ＣｈａｒｉｎｇＣｒｏｓｓ医院就开始使用ＭＴＸ治疗滋养细胞肿瘤。由于ＭＴＸ不良反应小，患者对其耐受性较好，且随访中未发现ＭＴＸ能导致第二种肿瘤［８］，ＭＴＸ单药治疗已成为低危滋养细胞肿瘤的一线用药，而ＭＴＸ＋ＣＦ方案是目前较受关注的单药方案。美国新英格兰滋养细胞疾病中心报道应用ＭＴＸ＋ＣＦ治疗的１８５例低危患者中，有８７．６％获得完全缓解。伦敦ＣｈａｒｉｎｇＣｒｏｓｓ医院ＭＴＸ＋ＣＦ的使用方法为：ＭＴＸ５０ｍｇ肌内注射，每４８小时重复，共四次；每次注射ＭＴＸ后４８ｈ口服ＣＦ１５ｍｇ；每两周重复该方案一次。现ＭＴＸ已作为治疗滋养细胞肿瘤的一种基本药物，被用于许多联合治疗方案中。

３．２　放线菌素Ｄ（ＫＳＭ）／５ ＦＵ　在我国，常用的单药化疗药物为５ ＦＵ和ＫＳＭ，其化疗方案为北京协和医院宋鸿钊教授等所提出，实行方法为：５ ＦＵ２５～３０ｍｇ·ｋｇ １·ｄ １，８ｈ输注或ＫＳＭ（６～８）μｇ·ｋｇ １·ｄ １×（８～１０）ｄ，间隔２周。如遇分期为ＩＩ／ＩＩＩ期中高危患者，亦可将两药联合使用。大量数据证明５ ＦＵ和ＫＳＭ单药或联合时，对滋养细胞肿瘤治疗效果明确，但在临床应用中同时发现应用此方案部分患者因其疗程相对长，不能耐受化疗不良反应而不能坚持用药或不能按时接受下１个疗程化疗，延误了化疗时机，导致耐药的发生，或死于严重的毒性不良反应［９］；使用时应详细评估患者情况。３．３　ＭＡＣ　ＭＡＣ方案即三联序贯化疗方案，由ＪｏｈｎＢｒｅｗｅｒ滋养细胞疾病中心于１９６８年报道，其设定理论为：使用作用于细胞增殖不同环节抗生素类药物、烷化剂和抗代谢类三类药物，联合抑制肿瘤细胞增殖，起到杀灭肿瘤细胞作用。使用方法为ＡＣＴ Ｄ１２μｇ／ｋｇ静脉滴注×５ｄ，ＭＴＸ使用方法同ＭＴＸ单药化疗，ＣＴＸ３ｍｇ／ｋｇ静脉滴注×５ｄ，每１４天重复一次。ＧＯＧ曾对ＭＡＣ的效果进行统计，发现其有效率为９６％，疗效上与ＣＨＡＭＯＣＡ方案相同，且不良反应小，给药方便，故已作为ＣＨＡＭＯＣＡ的替代方案。

３．４　ＥＭＡ ＣＯ　ＥＭＡ ＣＯ为西方最常用的治疗高危滋养细胞肿瘤的方案，由伦敦ＣｈａｒｉｎｇＣｒｏｓｓ医院于１９７９年提出，一直沿用至今。用法如下：ＡＣＴＤ０．５ｍｇ＋５％葡萄糖注射液２５０ｍｌ静脉点滴，Ｄ１；ＶＰ １６１００ｍｇ／ｍ２＋０．９％氯化钠注射液２５０ｍｌ静脉点滴，Ｄ１；ＭＴＸ１００ｍｇ／ｍ２＋０．９％氯化钠注射液３０ｍｌ静脉推注，Ｄ１；ＭＴＸ２００ｍｇ／ｍ２＋０．９％氯化钠注射液１０００ｍｌ静脉点滴１２ｈ，Ｄ１；ＡＣＴＤ０．５ｍｇ＋５％葡萄糖注射液２５０ｍｌ静脉点滴，Ｄ２；ＶＰ １６１００ｍｇ／ｍ２＋０．９％氯化钠注射液２５０ｍｌ静脉点滴，Ｄ２；ＣＦ１５ｍｇ肌内注射（自静脉注射ＭＴＸ后２４ｈ起，每１２小时１次，共４次），ＶＣＲ１ｍｇ／ｍ２＋０．９％氯化钠注射液３０ｍｌ静脉推注，Ｄ８；ＣＴＸ６００ｍｇ／ｍ２＋０．９％