心肌细胞钙离子与心力衰竭

心肌细胞钙离子与心力衰竭

吴军舟，叶绽蕾，潘雪阳，曹群

摘要：

Ca2 +是参与心脏兴奋-收缩耦联的重要环节，Ca2 +的正常调节是心脏正常工作的基础。心肌细胞游离的Ca2+ 浓度的调节包括L型钙通道，Ryanodine受体和钙泵，心力衰竭发生时，心肌细胞中Ca2+ 的调节机制发生障碍。针对Ca2+ 调节机制的治疗也在治疗心力衰竭中有广泛的应用。本文分析Ca2 +在心衰中的扮演的角色，寻找临床治疗心衰的方法。

关键词：

L型钙通道，Ryanodine受体，心力衰竭

正文：

1.心肌细胞内游离的Ca2 +调节

兴奋-收缩耦联是心脏力学活动的基本机制, 在这个过程中, Ca2 +起关键作用。心肌细胞游离的Ca2+ 浓度的调节主要有以下3个途径：

1）L型钙通道：

钙通道在心肌细胞膜上有两种，根据其不同电流特性分为L型和T 型。与T型钙通道相比，L型钙通道具有大电导、高电压激活、长时间开

放，能和多种拮抗剂作用的特点。L型电压依赖性钙通道（L—VDCC）

存在于大多数可兴奋细胞膜上，是异四聚体多肽复合体，包含α1，β，α2/S

亚基，在某些组织中还有γ亚基，允许去极化介导的Ca2 +内流人胞。辅助

亚基β、α2/δ均与αl亚基以非共价方式紧密结合，调节其生物特性以及使

仅αl亚基锚定/镶嵌在细胞膜[15]。L型钙通道电流主要在快速去极化时引

起动作电位的传播，参与心肌动作电位平台期的形成和维持。每一次心

肌搏动都需要Ca2 + 经L型钙通道进人胞浆内，然后触发肌浆网释放大量

的Ca2 +，这个过程被Fabiato称为钙诱发的―以钙释钙‖(calcium induced

calcium release，CICR)，具体机制见下。

2）Ryanodine受体

RyR（Ryanodine receptor）是一种钙离子释放通道，由于和植物碱-Ryanodine呈高亲和力的结合，并受其调节而得名。根据不同的组织分

布和药理学作用，RyR可以分为三类：RyR1、RyR2、RyR3。在心肌细

胞中钙释放通道的主要类型是RyR2，RyR主要参与了心肌的兴奋收缩耦

连，心脏起搏和心率失常的过程，CICR（calcium-induced Ca2 + release，CICR）是心肌中基础钙离子释放（钙火花）的主要方式[18]。RyRs位于

肌质网终池并与由质膜内陷形成的T管上的二氢吡啶受体（DHPR）由

直接或间接的联系。RyRs的三维结构已经确定，三维重组图像显示RyR

由两部分组成：一个较大的四重对称的棱柱状胞内复合体，为29×29×

12nm和一个较小的跨膜复合体为7nm [17]。心肌的动作电位时，即T-

管上的L型DHPR在去极化作用下开放引起胞外少量钙内流，会激活SR

上的RyR2开放从而使SR内大量钙释放入胞将引起心肌收缩，即―以钙

释钙‖（calcium-induced Ca2 + release，CICR）[16]。

3）钙泵，包括细胞膜钙泵（亦称Ca2 + -A TP酶），肌质网钙泵(sarcoendoplasmic reticulum calcium-ATPase2，SERCA2) 和Na+-Ca2 +交换

体(Na+-Ca2 + exchanger, NCX).Ca2 + -ATP酶在有Ca2 +和Mg2+的条件下每

水解一分子ATP可将细胞质内一个Ca2 +单向运出细胞。而SERCA2每

水解1分子ATP可转运2分子Ca2 +离开胞质。[1,2,3]

细胞膜去极化时Ca2 +内流，位于横小管处肌膜的L型钙通道被激活，Ca2 +内流激活通过―以钙释钙‖(CICR)的方式触发肌浆网上RyR2 释放更多的Ca2 +，使胞浆Ca2 +的浓度从0.1–0.2 mM 上升到2–10 mM。[4] L型钙通道与邻近RyR2 通道偶联作为一个功能体被称作为―钙火花‖（Ca2+ spark）。钙火花形态学包括钙火花峰值、空间尺度和存在时间而其动力学包括钙火花的上升相和衰减相。[5,6]细胞内Ca2 +浓度由10-7mol/L增至10-5mol/L左右时, 两个Ca2 +与肌钙蛋白C结合, 使其与肌纤蛋白的结合解除, 肌球蛋白头部与肌纤蛋白之间发生横桥结合；

同时细胞内游离Ca2 +激活肌球蛋白头部ATP酶, 水解ATP释放能量, 促使横桥向线方向M线摆动, 拖动细丝定向移动, 肌节缩短。[7]心肌细胞舒张时，Ca2+与肌钙蛋白C解离，Ca2+的浓度降到舒张期水平，大约为100-300 nM。大约75%的Ca2+被肌质网钙泵转运到内质网，而25%被Na+—Ca2 +交换体转运出细胞。Ca2 + 经肌浆网上的Ca2 +-ATPase (SERCA2a) 被重摄取回肌浆网。SERCA2a的活性由受磷蛋白（PLB）调节，在非磷酸化状态下,PLB 抑制SERCA2a的活性;而在磷酸化状态下这种抑制得以逆转。[2]

2.心力衰竭状况下的Ca2+调节

在心力衰竭的状况下，心肌不适的改变将导致细胞内Ca2+循环障碍，肌浆网Ca2+浓度下降，以致一旦有动作电位就会引起CICR释放更少的Ca2+并在E-C 偶联产生更小的张力。细胞内流的Ca2+幅度下降，导致心肌收缩力下降。

心力衰竭时细胞内cAMP含量减少，由cAMP介导的Ca2+内流减少。酸中毒影响膜电位，抑制电压依赖性通道的开放，使Ca2+内流减少和降低细胞膜β受体对去甲肾上腺索的敏感性，抑制Ca2+经受体依赖性通道进入细胞内。心衰时心肌细胞β受体下调，心肌细胞膜腺苷酸环化酶活性下降使细胞膜特殊磷酸化作甩减弱及cAMP介导的第二信使通道的Ca2+内流减少。[8]

细胞内游离Ca2+的浓度、上升速率、下降速率直接影响到心肌的收缩和舒张活动。心衰时, Ca2+瞬变峰值降低, 下降速率减慢, 从而导致了心肌收缩和舒张同时受损，但收缩期功能异常往往先出现。研究发现收缩期Ca2+的浓度上升而舒张期的Ca2+浓度下降[9,10]。大量研究表明，收缩期的Ca2+再摄取减少，这与肌质网钙泵的活性下降功能降低有关。心力衰竭时，SERCA2a和RyR2基因表达下调，相关的mRNA和蛋白质减少，导致肌质网的Ca2 + -ATP酶功能下降了，肌质网的Ca2+再摄取减少。受磷蛋白上16位丝氨酸和17位的苏氨酸磷酸化下降，抑制了SERCA2a的功能。[4]

心力衰竭会导致PKA对RyR2的释放Ca2+通道过度磷酸化并且功能强化，令Ca2+泄漏，使得肌浆网Ca2+存贮减少。但由于Ca2+的再摄取减少降低了RyR2 通道开放的几率，同时也减少了肌质网释放的可利用的Ca2+总量。有研究证实在衰竭心脏中PKA 高度磷酸化增加了RyR2的对钙诱导激活的敏感性, 导致RyR2