新生儿血糖管理+先天性高胰岛素血症+新生儿糖尿病

1、需要较高的糖速（＞12-16mg/kg.min）才能维持正常血糖； 2、出生7-14天以后仍持续或反复出现低血糖。 3、没有高危因素的婴儿出现低血糖或低血糖的严重程度超出估计。
这些婴儿在进行诊断性治疗的同时需要特殊的诊断性检查，应该考 虑到婴儿是否存在基础的代谢和内分泌疾病。
治疗：持续性或反复发作性低血糖
治疗
症状性低血糖
• 立即静脉注入10%葡萄糖液2ml/kg • 静脉输注葡萄糖，速度为6-8mg/(kg·min)；根据需要每次提高1-2
mg/(kg·min) • 每30-60分钟监测血糖直至稳定 • 治疗目标值≥2.6mmol/L，持续性低血糖>3.3mmol/L
治疗
氢化可的松
• 持续、反复及严重低血糖可用肠外营养，维持血糖2.5-4.5mmol/L，直 到血糖稳定并开始肠道喂养。
病因-复发性或持续性
1. 先天性高胰岛素血症（CHI)
1）离子通道病：胰岛β细胞K+ATP通道功能丢失 2）代谢病：高胰岛素-高氨血症（HI-HA) 3）综合征 Beckwith综合征（BWS)
Sotos综合征(大脑性巨人症）
病因-复发性或持续性
2. 激素缺乏(垂体/甲状腺/肾上腺 )
GH缺乏
ACTH无反应
（未激活）
数天－数周发病， 胰腺切除术
有家族史或血缘
AD
ABCC8/KCNJ11
11p15
弥漫
较轻的综合征
通常对二氮嗪 好
（未激活）
婴儿晚期出现症状 有效
AD
GLUD1（激活）
10q
弥漫
中度高胰岛素和高 二氮嗪，饮食限 好
血氨血症，通常>6 制亮氨酸
个月发病
AD
GCK（激活）
7p
弥漫
中 度 高 胰 岛 素 血 二氮嗪
Sotos综合征(大脑性巨人症）：也是一种躯体过度生长综合 征，伴有高胰岛素血症性低血糖。近来的研究证实某些Sotos综 合征的患儿有染色体11p15区域的异常。
先天性高胰岛素血症的主要相关基因
CHI 基 因 病 因
遗传 分子缺陷
染色体 组织学 临床特点
治疗
结局
散发
父源遗传 ABCC8
11p15
• 即使初筛血糖正常(>2．5 mmol/L)，高危新生儿也应进入临床管 理流程，以确保高危新生儿出生后数小时内血糖正常。
新生儿低 血糖处理 流程图
——2010年 《美国新生儿 低血糖管理指 南》
出生后血糖稳 态“血糖轮子” 模型
——2011年Pediatrics杂志上的 晚期早产儿和足月儿出生后血 糖稳态的临床报告制作的流程 图
• 如果静脉输注葡萄糖12-15mg/kg.min，血糖浓度仍不能维持正常，可 每日两次给予氢化可的松5mg/kg.d，用3－5天或血糖恢复正常24－48 小时后停用
• 氢化可的松可降低末梢糖利用，增加糖异生，增加胰岛素效应。 • 应用前应测定皮质醇水平。
治疗
胰高血糖素
• 持续低血糖者可肌肉、皮下、静脉注射胰高血糖素0.0250.2mg/kg，或10-20ug/kg.h（最大量不超过1.5mg/d）。
胎儿葡萄糖消耗和能量储存之间的平衡
新生儿糖平衡的特点
• 中断了母体的血糖供应 • 需要能量值明显增加（寒冷、呼吸运动和肌肉活动等） • 刺激糖原分解，开始动员脂肪分解 • 其它生成糖的系统不成熟 • 生后1-2小时后生理性下降，30-90min达最低点，在40-100mg/dl
（2.2-5.55mmol/L）之间，随着肠道喂养建立和肝脏糖异生功能成熟， 生后6小时血糖开始上升，血糖逐渐升高，至生后3-4天达成人水平。 • 生后24小时内健康母乳喂养新生儿血糖不应低于2mmol/L。
先天性高胰岛素血症
（congenital hyperinsulinism，CHI）
概论
• 先天性高胰岛素血症（CHI）是一组具有遗传异质性和临床表现异质 性的综合征。
• 曾被命名为胰岛母细胞增生症（nesidioblastosis）、β细胞成熟障碍综 合征、婴儿持续性高胰岛素血症低血糖等。
• 近年来，随着分子生物学、影像学、遗传学、胰岛β细胞生理学等研究 的进步，人们对胰岛素分泌和葡萄糖代谢调控机制有了进一步的理解， 对CHI的认识和诊断率大大提高。
家族 J，成员 11。
临床表现
• 典型病例可在生后数天内起病，表现为症状性低血糖，可以为非 特异性的低血糖表现：喂养困难、嗜睡和烦躁不安或出现惊厥或 昏迷等症状；
• 1h血糖应升高
撤药:
当BS在正常范围已几个小时, 减速度 每2-3h减少10%, 24-48h内停药，再停静脉糖速
治疗
其他：
• 积极治疗各种原发病。 • 保持一定环境温度以降低热量消耗，并监测血糖变化。
什么时候需要进一步检查？？
持续低血糖或治疗效果反应不佳的婴儿需要进一步检查和评估。
• 反复或持续低血糖的定义：
局灶
巨大儿，中－重度 二 氮 嗪 效 果 不 局 灶 型 治
/KCNJ11 突 变 伴 杂
低血糖，持续最初 好，局灶型切除 疗效果好
合丢失
数天－数周
局灶，弥漫型采 弥漫型
ABCC8/KCNJ11
弥漫
用 近 完 全 － 完 治疗保守
新的突变
全胰腺切除术
AR
ABCC8/KCNJ11
11p15
弥漫
巨大儿，生后最初 近完全－完全 保守
新生儿血糖管理
血糖调节过程
胰高血糖素↑
糖异生↑
肝糖原分解↑
胎儿的糖平衡
• 正常胎儿很少产生葡萄糖，而是按照母亲-胎儿浓度梯度扩散方 式通过胎盘传递全部来源于母亲
• 胎儿血糖是母体水平的 70%-80% • 糖的利用率 4-6mg/kg/min • 胎儿临近足月时能量贮备迅速完善 • 糖原贮备是生后1小时内新生儿主要能量来源
眼球不正常转动
诊断
• 高危人群 • 有无低血糖症状 • 有无其它疾病症状 • 查体：神经系统体征 • 最初检查：血糖、血常规 • 诊断：病史+临床表现+血糖测定（全血比血浆低10-15%）
实验室检查
关健标本：（BG<2.6mmol/L) 血标本：糖、胰岛素、C肽、GH、可的松、 游离脂肪酸、T3\T4\TSH、胰高血糖素、 乳酸、氨基酸、血气、肉碱（总\游离）等 尿标本：酮体、有机酸
(7)有明显围生期窘迫史或5min Apgar评分<5分的新生儿；
(8)应用平喘药特布他林或β受体阻 滞剂母亲的新生儿；
(9)具有肝大、头小畸形、面部及 中枢神经系统前中线畸形、巨体、巨 舌或偏侧肢体肥大等体征的新生儿；
(10)疑患先天性代谢性疾病新生儿。
血糖筛查
• 常规对所有高危新生儿出生30 min内进行血糖筛查(列为新生儿入 院常规医嘱)，随后每3 h复查1次，至少筛查2次。糖尿病母亲的 新生儿或出生体质量<2 kg的新生儿则每小时筛查1次，共3次。
胰高血糖素试验： 0.3mg/kg.次，给药前后测定实验指标
其他辅助检查
• 头颅MRI或CT、脑电图 • 胰腺的超声和CT • 基因检测
血糖筛查
• 高危新生儿：
(1)胰岛素依赖型糖尿病或妊娠糖尿病母亲的 新生儿； (2)出生体质量>4 kg或<2 kg的新生儿； (3)LGA、SGA或宫内生长受限新生儿； (4)胎龄<37周早产儿； (5)可疑败血症新生儿，或疑有绒毛膜羊膜炎 母亲的新生儿； (6)具有低血糖症状的新生儿
生后最初的几个小时内，从胎儿至新生儿的血糖水平的转变
出生至24小时的过渡期内建立血糖稳态的过程
新生儿血糖稳态的维持
为了维持正常的肝脏葡萄糖生成，婴儿必须具备以下条件：
1、足够的糖原储备和糖异生的前提（脂肪酸、甘油、氨基酸、乳酸） 2、足够的糖原分解和糖异生所需要的肝酶水平 3、内分泌系统功能正常（反馈调节激素、人生长激素、皮质醇）
病因
1、离子通道病：
胰岛β细胞K+ATP通道在决定胰岛素分泌释放至关重要，其功 能丢失是该病最严重和最常见的病因；
K+ATP通道活性降低可分为：1.通道数量的减少（1型）；2.通 道的数量和功能都缺乏（2型）。
这些K+ATP通道至少由属于2个不同蛋白质家族的亚单位组成： Kir6.2和SUR1，位于染色体11p15.1。
24H后<2.2-2.8mmol/L(40-50mg/dl) • 足月儿 < 2mmol/L（35mg/dl)
早产儿 <2.2mmol/L（40mg/dl） • <2.2mmol/L(40mg/dl)诊断低血糖 • 2.6mmol/L(47mg/dl)作为临床处理的界限值
定义
病因-暂时性低血糖
1. 糖原和脂肪贮存不足：
脂类代谢缺陷: 中长链缺陷
临床表现
非特异性：
多发生在生后数小时至1周内，或伴随其他疾病而被掩盖。 无症状性低血糖是症状性低血糖的10-20倍。
• 呼吸系统：气急、呼吸困难、呼吸暂停 • 心血管系统：心动过速、心动过缓 • 神经系统：激惹、嗜睡、震颤、抖动、惊厥、肌张力低、
反射加强、意识障碍、昏迷
• 其它：多汗、喂养困难、低体温、异常哭声、反应低下、
甲状腺素缺乏
肾上腺素缺乏
胰高血糖素缺乏
皮质醇缺乏
脑垂体发育不良
下丘脑激素缺乏
中线中枢Hale Waihona Puke 经系统畸形病因-复发性或持续性
3. 先天性代谢性疾病：
糖代谢障碍: 糖原累积病I型、半乳糖血症、果糖不耐受，
糖原合成酶缺乏、 1,6-二磷酸果糖酶缺乏
氨基酸代谢障碍: 枫糖尿病, 丙酸血症、甲基丙二酸血症,
酪氨酸病
染色体4q24-25）突变（常隐）； 激素原转化酶1缺乏（PCSK1,位于染色体5q15-21）所致的胰岛素加工
缺陷。
病因
3、综合征形式的高胰岛素血症
Beckwith综合征（BWS)：引起高胰岛素血症最常见的综合征， 是一种以巨体、巨舌、前腹壁发育缺陷、内脏巨大、半身肥大等 为临床表现的异基因综合征，约80%的患儿的基因型异常在染色 体11p15区域。BWS发生HI的概率为50%。
IUGR 或 SGA、早产儿、过期产儿
2. 糖摄入量不足
3. 耗糖过多: 窒息、NRDS、硬肿症和败血症
（代谢率增加，缺氧，低体温，摄入减少）
病因-暂时性低血糖
4. 暂时性高胰岛素血症
糖尿病母亲的新生儿 新生儿溶血病（RBC中的谷胱甘肽对抗胰岛素作用） 高胆换血治疗后
5. 药物：
特布他林、普萘洛尔、氯磺丙脲等
治疗目标
• 尽快保持血糖稳定 • 定期监测血糖 • 明确病因 • 对症治疗
治疗
无症状性低血糖
• 是否需要治疗存在争议 • 足月儿，在生后6-12小时，而且无高危因素，可通过早
期喂养治疗，每小时监测血糖。 • 喂养后复查血糖仍低，需静脉输注葡萄糖
治疗
肠外葡萄糖输注
指征： • 有症状的患儿 • 严重的低血糖（＜1.4 mmol/L) • 持续低血糖，喂养后，血糖仍<2.2 mmol/L • 不能喂养或不能耐受肠道喂养患儿，血糖<2.2mmol/L 方法： • 静脉注入10%葡萄糖2ml/kg，速度为1ml/min。
多数为常染色隐性遗传，常染色显性遗传也有报道。
病因
2、代谢病：
高胰岛素-高氨血症（HI-HA)是第二常见的生化型CHI，属于编码β细 胞线粒体上的谷氨酸脱氢酶（GDH）的GLUD1基因（染色体10q23.3）突变所 致的显性遗传性疾病。
其他： 编码葡萄糖激酶的基因（GCK-位于染色体7p15-p13）突变（常显）； 编码短链1-3羟乙酰胆碱辅酶A脱氢酶（SCHAD）的基因（HADHSC,位于
• 持续静脉应用葡萄糖，速度可至20 mg/(kg·min) • 应用糖皮质激素/应用胰高血糖素 • 进行确诊的检查：实验室检查及胰高血糖素试验 • 根据病因治疗：
高胰岛素血症：二氮嗪等特殊药物甚至手术治疗。 先天性垂体功能减退症：可的松，生长激素 代谢缺陷
糖原累积症I型：少吃多餐，避免果糖或半乳糖 果糖不耐受：不含果糖饮食 半乳糖血症：不含半乳糖饮食 亮AA过敏：限制蛋白质
好
症，通常>6 个月发
病
AR
HADH
4q
弥漫
临床表现各异，酰 二氮嗪
一般
基肉碱异常
ABCC8, ATP 结合盒亚家族 C，成员 8；AD，常染色体显性遗传；AR，常染色体隐性遗传；GCK，葡萄激 酶；GLUD1，谷氨酸脱氢酶 1；HADH, L－3－羟－辅酶 A 脱氢酶高胰岛素血症；KCNJ11，钾内流通道亚
缺乏上述任何条件之一，都可能打破葡萄糖稳态，造成新生儿 低血糖。
新生儿低血糖
概况
• 发生率依赖于定义和测定方法 • 1-5/1000 活产儿 • 8%的新生儿在生后2-4小时发生低血糖 • 高危人群中-30% • 早产儿和IUGR-15% • LGA-8%
定义
• 仍存在争议 • 24H内<2.2mmol/L(40mg/dl)