生物制药工艺第一章绪论

第一章绪论

教学要点与教学目标：掌握生物药物的概念和种类

了解生物药物的制备过程

了解分离纯化在制药工艺学的重要性

掌握分离纯化的特点

第一节生物药物概述

一、生物药物的定义

人类防病、治病的三大药源：化学药物、生物药物、中草药

生物药物：是利用生物体、生物组织或其成分，综合应用生物学、生物化学、微生物学、免疫学、物理化学和药学的原理与方法进行加工、制造而成的一大类预防、诊断、治疗制品。

广义的生物药物包括从动物、植物、微生物等生物体中制取的各种天然生物活性物质及其人工合成或半合成的天然物质类似物。由于抗生素发展迅速，已成为制药工业的独立门类，所以生物药物主要包括生化药品与生物制品及其相关的生物产品。随着分子生物学、免疫学与现代生化技术和生物工程学的迅猛发展，生物药物已成为当前新药研究开发中最有前景的一个中药领域。

二、生物药物的研究范围

（一）生物药物发展过程

生物药物是一类既古老又年轻的新型药物。

1.历史

2.生物药物发展的三个阶段

按照制品的纯度，工艺特点和临床疗效特征，生物药物的发展大致可分为三个阶段

（1）第一阶段特点是低纯度，低产量。

（2）第二阶段根据生物化学和免疫学原理，应用近代生化分离技术从生物体制取的具有针对性治疗作用的特异生化成分的生物药物。

（3）第三阶段应用生物技术生产的天然生物活性物质以及通过蛋白质工程原理设计制造地具有比天然物质更高活性的类似物或与天然品结构不同的全新的药理活性成分的生物药物。

3.生物药物的研究方向

三、生物制药工艺学的性质与任务

《生物制药工艺学》是从事各种生物药物的研究、生产和制剂的综合性应用技术科学。（一）研究内容

包括生化制药工艺、生物制品制造与相关的生物医药产品的生产工艺。主要讨论各类生物药物的来源、结构、性质、制造原理、工艺过程、生产技术操作和质量控制。所以《生物制药工艺学》是一门理论与实践紧密结合的崭新的综合性制药工艺学。

（二）具体任务

1.生物药物的来源及其原料药物生产的主要途径和工艺过程；

2.生物药物的一般提取、分离、纯化、制造原理与生产方法；

3.各类生物药物的结构、性质、用途及其工艺过程和质量控制。

现在生物制药工艺正在成为高科技发展领域的一个重要工业门类，生物制药工艺学也必将取得更大发展。

四、生物药物的特点

新陈代谢是生命的基本特征之一，生物体是有组织的统一整体。生物体组成物质及其在

体内进行一连串代谢过程都是相互联系，相互制约的。所谓疾病主要是机体受到内外环境的改变而使代谢失常，导致起调控作用的酶、激素及核酸、蛋白质等生物活性物质自身或环境发生障碍。维持正常代谢的各种生物活性物质应是人类长期进化和自然选择的合理结果，根据其构效关系进行结构的修饰和必造使之更有效、更专一、更合理地为机体所接受。在机体需要时（如生病时），应用这些活性物质作为药物来补充调整、增强、抑制、替换或纠正人体的代谢失调，势必比较地有效和合理。如用胰岛素治疗糖尿病，用细胞色素C治疗因组织氧化还原过程障碍及因组织缺点氧所引起的一系列疾病等，

1．所以生物药物在医疗上具有药理活性高、针对性强、毒性低、副作用小、疗效可靠及营养价值高等特点。

2．生物药物的有效成分在生物材料中浓度都很低，杂质的含量相对比较高。

3.统一的质量管理要求。

五、生物药物的分类

生物药物的分类方法多种，可以按生理功能和临床用途分类，还可以按其来源和制造方法进行分类，但通常是按其化学本质和化学特征进行分类。

（一）生化药物

生化药物的有效成分和化学本质多数已比较清楚，故一般按其化学本质和药理作用进行分类和命名。

1.氨基酸类药物

氨基酸类药物有个别氨基酸制剂和复方氨基酸制剂两类。

（1）个别氨基酸制剂胱氨酸用于抗过敏、肝炎及白细胞减少症；蛋氨酸用于防治肝炎、肝坏死、脂肪肝；精氨酸、鸟氨酸用于肝昏迷；谷氨酸用于肝昏迷、神经衰弱和癫痫。

（2）复方氨基酸制剂

2.多肽和蛋白质类药物

3.酶与辅酶类药物

4.核酸及其降解物和衍生物

5.多糖类药物

6.脂类药物

7.细胞生长因子与组织制剂

(二)生物制品

生物制品有预防用制品、治疗用制品和诊断用制品。略

六、生物药物的用途

生物药物广泛用作医疗用品，特别在传染病的预防和某些疑难病的诊断和治疗上起着其他药物所不能替代的独特作用，随着预防医学和保健医学的发现，生物药物正日益深入到其他人民生活的各个领域，大大扩大了其应用范围。

（一）作为治疗药物

（二）作为预防药物

（三）作为诊断药物

（四）用作其他生物医药领域

七、生物药物的制造方法

生物药物的制造主要包括以下工艺过程：生物材料的选取与预处理；从生物材料中提取有效活性成分；有效成分的分离、纯化、后处理及制剂。

第二节生物分离

一、生物分离的基本概念

生化分离技术是指从含有目标产物的发酵液、酶反应液或动植物细胞培养液中，提取、

精制并加工制成高纯度的、符合规定要求的各种产品的生产技术，又称为下游加工技术。生化分离过程有别于一般的化学分离过程，它是依据生物产品的特殊性而采取一定技术处理手段的加工过程。

二、生化分离过程的重要性及其特点

要想从各种杂质的总含量大大多于目标产物的悬浮液中制得最终所需的产品，必须经过一系列必要的分离纯化过程才能实现。因此，生化分离技术是生物技术产品制备过程中的必要技术手段，具有十分重要的地位。由于生化产品的特点导致生化分离过程实施十分艰难，且需付出昂贵的代价。据各种资料统计，分离纯化过程的成本在产品总成本中占有的比例越来越高。如化学合成药物的分离成本是合成反应成本的1-2倍; 抗生素类药物的分离纯化

费用约为发酵部分的3-4倍；对维生素和氨基酸等药物的分离纯化费用而言，约为1.5-2 倍；对于新开发的基因药物和各种生物药品，其分离纯化费用可占整个生产费用的80％～90％。由此可以看出，分离与纯化技术直接影响着产品的总成本，制约着产品生产工业化的进程。没有下游加工过程的配套就不可能有工业化结果，没有下游加工过程的进步就不可能有工业化的经济效益。开发和研究新的先进的适合于不同产品的分离纯化技术和过程是提高经济效益，顺利实现产品工业化的重要途径。

在分离与纯化过程中，要克服分离步骤多、加工周期长、影响因素复杂、控制条件严格、生产过程中不确定性较大、收率低且重复性差的弊端，就必须综合运用多种现代分离与纯化技术手段，才能保证产品的有效性、稳定性、均一性和纯净度，使产品质量符合标准要求。

下游加工过程呈现如下几方面特点。

1、常无固定操作方法可循

2、生物材料组成非常复杂

3、分离操作步骤多，不易获得高收率

4、培养液（或发酵液）中所含目的物浓度很低，而杂质含量却很高

5、分离进程必须保护化合物的生理活性

6、生物活性成分离开生物体后，易变性、破坏

7、基因工程产品，一般要求在密封环境下操作。

①发酵液中杂质成分复杂，它们的确切组分不十分清楚，这给过程设计造成困难。生物分离实际上是利用各种物质的性质差别进行的分离，对成分的数据缺乏是现在下游加工过程共同的障碍。

②起始浓度低，最终产品要求纯度高，常需多步分离，致使收率较低。例如，发酵液中抗生素的质量分数为1％- 3％、酶为0.1％-0.5％、维生素B12为0.002％-0.005％、

胰岛素不超过0.01％、单克隆抗体不超过0.0001％，而杂质含量却很高，并且杂质往往与目标药物成分有相似的结构，从而加大了分离的难度。如有的产品达到要求要经过9步分离操作才能完成，即使每步的收率达90％，最终的收率也只能达到38％。

③生物物质很不稳定，从某种程度上来说，生物产品不是以量的多少来衡量，而是生物活性的量化，因此对其就还有活性要求。遇热、极端pH,有机溶剂都会引起生物物质失

活或分解，如蛋白质的生物活性与一些辅因子、金属离子的存在和分子的空间构型有关。剪切力会影响蛋白质的空间构型，促使其分子降解，从而影响蛋白质活性，这是分离过程中要考虑的。因此，生化分离过程通常在十分温和的条件下操作，以避免因强烈外界因子的作用而丧失产品的生物活性，同时生产要尽可能迅速，缩短加工时间。

④发酵和培养很多是分批操作，生物变异性大，各批发酵液不尽相同，这就要求下游加工设备有一定的操作弹性，特别是对染菌的批号，也要能处理。发酵液的放罐时间、发酵过程中消沫剂的加人都对提取有影响。另外，发酵液放罐后，由于条件改变，还会继续按另