第一章生物制药绪论
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2013-6-8 苏州大学医学部 7
一、生物制药的发展历史
1982年，第一个基因工程药物人胰岛素上市。 10年后，已上市的基因工程活性肽、活性蛋白 已有19种。 80年代末和90年代初，基因治疗和糖链工程 开始进入实用化发展时期。生物制药理论的另 一重大认识就是认识到生物多样性对生物制药 的决定性影响，如高效抗癌药紫杉醇的发现来 自偶然。另外，人类基因库的多样性为寻找疾 病基因，从而为以后的新药研制与开发奠定了 基础。
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苏州大学医学部
4、酶工程制药
（1）酶工程制药：是将酶或活细胞固定化 后用于药品生产的技术。它主要研究酶 的来源、酶(或细胞)固定化、酶反应器 及相应操作条件等。 （2）优点：酶工程生产药物具有生产工艺 结构紧凑、目的产物产量高，产物回收 容易，可重复生产等优点。酶工程可作 为发酵工程的替代者。
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二、生物制药的研究内容
(1) 发酵工程制药
(2) 基因工程制药 (3) 细胞工程制药 (4) 酶工程制药
2013-6-8 苏州大学医学部 13
1、发酵工程制药
（1） 发酵工程制药：是指利用微生物代 谢过程生产药物的技术。此类药物有抗 生素、维生素、氨基酸、核酸有关物质、 有机酸、辅酶、酶抑制剂、激素、免疫 调节物质以及其他生理活性物质。 （2）主要研究：微生物菌种筛选和改良、 发酵工艺的研究、产品后处理即分离纯 化等问题。重组DNA技术改良微生物菌种。
苏州大学医学部 15
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3、细胞工程制药
（1）细胞工程制药：是利用动、植物细胞培 养生产药物的技术。
动物细胞培养：生理活性因子、疫苗、单克隆 抗体等产品； 植物细胞培养：植物有效成分，也可生产人活 性因子、疫苗等重组DNA产品。 主要研究内容：动、植物细胞高产株系的筛选、 培养条件的优化以及产物的分离纯化等问题。
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苏州大学医学部
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3、相对分子质量较大 酶类药物：1－50万dolt， 抗体蛋白:5-95万dolt 多糖类药物:小的上千，大的可上百万。 4、对酸碱、重金属、热等理化因素的变化较 敏感。 这类生物药物功能的发挥需要保持其特定 的生理活性结构。
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苏州大学医学部
5、制药所用的材料大多含有丰富的营养成分， 利于微生物生长，故易被微生物分解。 6、生产中搅拌力、金属器械及空气等也可能 对活性有影响。 生产中必须全面严格控制，包括从原料选择和 预处理、生产工艺、制剂成型、保藏、运输及 使用各个环节。
生物制药技术
苏州大学医学部 贡成良
苏州大学医学部 1
2013-6-8
参考书
《生物技术制药》，熊宗贵主编，高等教育 出版社，2004年4月。 《生物制药技术》，朱宝泉 化学工业出版 社 《现代生物制药工艺学》，齐香君 化学工 业出版社
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第一章 绪
论
本章要点： 掌握生物制药技术的概念和研究范围； 了解生物药物的种类； 了解生物制药技术进展。
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苏州大学医学部
三类 已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品： （1）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制 剂的剂型，但不改变给药途径的制剂； （2）已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的剂 型，但不改变给药途径的制剂； （3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂； （4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症 。 四类 改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元 素），但不改变其 药理作用的原料药及其制剂。 五类 改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径 的制剂。 六类 已有国家药品标准的原料药或者制剂。
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第二节 生物药物的性质与分类
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一、生物药物的性质 1、使用安全，毒性小 2、有效成分在生物材料中浓度很低，杂质 的含量相对较高 如胰腺中脱氧核糖核酸酶的含量为 0.004%，胰岛素的含量为0.002％。生 长激素抑制素(Somatostatin)在十万只 羊的下丘脑中才含有l mg。
10
一、生物制药的发展历史
我国生物制药的基本情况：
（1）发展不平衡，与各地区经济发展水平呈正相关； （2）研究人才梯队已经初步形成，结构比较合理，学科带头 人以国内培养占据绝对优势； （3）总体上投入力度不够，政府资金支持仍居主导地位； （4）专利申请数量很少，专利意识不强； （5）对生命伦理认知有明显差异，半数以上单位未设立医学 伦理委员会。 （6）研究论文：干细胞研究论文数量已经接近美国，基因治 疗和组织工程方面研究论文数量已经超过美国，但基因诊 断论文落后于美国。
三 生物药物的分类
1、新化学药注册申报分类
一类 未在国内外上市销售的药品： （1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂； （2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及 其制剂； （3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构 体及其制剂； （4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物； （5）新的复方制剂； （6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适 应症。 二类 改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。
2013-6-8
苏州大学医学部
6来自百度文库
一、生物制药的发展历史
60年代，从生物体内分离纯化酶制剂的技术 日趋成熟，酶类药物得到广泛应用。 70年代，开始研究应用植物细胞培养生产植 物药物。 1983年，日本首先实现了紫草细胞培养工业 化生产紫草素。80年代，人们开始认识到微 生物除了能生产抗生素外，还能产生酶抑制 剂、免疫调节物质和作用于神经系统、循环 系统、抗组胺、消炎的药物。
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2、治疗用新生物制品注册分类
(9)与已上市销售制品结构不完全相同且国内外均未上市销 售的制品(包括氨基酸位点突变、缺失，因表达系统不同 而产生、消除或者改变翻译后修饰，对产物进行化学修 饰等) (10)与已上市销售制品制备方法不同的制品(如采用不同表 达系统、宿主细胞等) (11)首次采用DNA重组技术制备的制品(如以重组技术替代 合成技术、生物组织提取或者发酵技术等) (12)国内外尚未上市销售的由非注射途径改为注射途径给 药，或者由局部用药改为全身给药的制品 (13)改变已上市销售制品的剂型但不改变给药途径的生物 制品 (14)改变给药途径的生物制品(不包括第12项) (15) 已有国家药品标准的生物制品(不是新药)。
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苏州大学医学部
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第一节 生物制药的概念和内容
1、生物药物：泛指包括生物制品在内的生 物体的初级和次极代谢产物或生物体的 某一组成部分，甚至整个生物体用作诊 断和治疗疾病的医药品。 2、生物制药：是指利用生物体或生物过程生
产药物的技术
3、生物制药技术：阐述生物药物，尤其是生
物工程相关药物的研制原理、生产工艺及分离 纯化技术的应用学科。
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苏州大学医学部
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二、生物新药
1、新生物技术药品：是利用重组DNA技术 生产的药品。 2、生物新药：是指将生物体内的生理活性 物质的遗传基因分离出来，并通过大肠 杆菌、酵母菌等宿主进行大量生产的药 品(包括疫苗)，如胰岛素、干扰素、白 细胞介素-2等。
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3、生物新药的鉴定方法
重组蛋白质药物： 电泳法：SDS－PAGE、等电聚焦、免疫电泳 免疫学法：放射性免疫方法、放射性免疫扩散法、 酶联免疫吸附法、免疫印迹 受体结合法 HPLC 肽图分析 Edman N-末端序列分析法 圆二色谱法 核磁共振法
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2、基因工程制药
（1）基因工程制药：利用重组DNA技术生产蛋白质或 多肽类药物。通常为人体内的活性因子，如干扰素、 胰岛素、白细胞介素、EPO等。 （2）主要研究：基因的鉴定、克隆、基因载体的构 建与导入、目的产物的表达及分离纯化等问题。基 因治疗是这一技术的一个新领域。 1989年，我国批准的第一个在我国生产的基因工程 药物—重组人干扰素，标志着我国生产的基因工程 药物实现了零的突破。
2013-6-8 苏州大学医学部 4
第一节 生物制药的概念和内容
4、生物技术制药： 采用现代生物技术人为地创造一些条件， 借助某些微生物、植物或动物来生产所 需的医药品。 5、生物技术药物： 采用 DNA 重组技术、单克隆抗体技术或 其它生物新技术研制的蛋白质、治疗性 抗体或核酸类药物。
苏州大学医学部 5
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4、按照其生物化学性质分类： （1）氨基酸类 主要生产品种有谷氨酸、蛋氨酸、赖氨酸、天 冬氨酸、精氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸 和色氨酸。谷氨酸产量最大，占总氨基酸总产量 的80％。 （2）有机酸、醇酮类 发酵法生产。 有机酸：乙酸、葡萄糖酸、2-酮葡萄糖酸、5酮葡萄糖酸、D-异抗坏血酸、水杨酸、丙酮酸、 丙酸、α-酮戊二酸、乳酸、柠檬酸丁二酸、富马 酸以及苹果酸等。 醇酮类：乙醇、丁醇、丙醇和甘油等。
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3.中药、天然药物注册分类
(1)未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效成 分及其制剂 (2)未在国内上市销售的来源于植物、动物、矿物等药用植 物制成的制剂 (3)中药材的代用品 (4)未在国内上市销售的中药材新的药用部位制成的制剂 (5)未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效部 位制成的制剂 (6)未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的复方制剂 (7)未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的注射剂 (8)改变国内已上市销售药品给药途径的制剂 (9)改变国内已上市销售药品剂型的制剂 (10)改变国内已上市销售药品工艺的制剂
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（3）维生素 维生素B2、维生素B12、β-胡萝卜素和维生素D 的前体麦角醇。 （4）酶及辅酶两类 酶类药物： ① 助消化酶类：胃蛋白酶、胰酶、凝乳酶、纤维素 酶和麦芽淀粉酶等。 ② 消炎酶类：有溶菌酶、胰蛋白酶、糜蛋白酶、胰 DNA酶、菠萝蛋白酶、无花果蛋白酶等。可用于消 炎、消肿、清疮、排脓和促进伤口愈合。
2013-6-8
一、生物制药的发展历史
1796年，发明了用牛痘疫苗治疗天花，从此 用生物制品预防传染病得以肯定。 1860年，发现了细菌，开创了第一次药学革 命，为抗生素的发现奠定了基础。 1941年，青霉素开发成功，标志着抗生素时 代的开创，推动了发酵工业的快速发展。同 期又发现了黑根霉可进一步转化孕酮成 11α-羟基孕酮，从而使考的松大量生产。
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一、生物制药的发展历史
我国自70年代末80年代初开始进行现代生物技
术的研究与开发； 我国在基因工程和细胞工程技术方面的研究水 平与国外先进水平相比差距已不大； 中下游技术有了很大的进展，国内已建立了40 多个临床药理试验基地，若干个生物工程中试基 地； 大中型制药企业已开始投入开发； 生物技术药品开始实现产业化。
2013-6-8
表1
世界生物技术专利分布
生物技术专利 /% 59 药物专利 /% 51 人DNA序列专利 /% 40
地区或国家 美国(USA)
欧洲(Europe)
日本(Japan) 其它(Other) 总计(Total)
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19
17 5 100
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33
12 4 100
24
33 3 100
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2、治疗用新生物制品注册分类
(1)未在国内上市销售的生物制品 (2)单克隆抗体 (3)基因治疗、体细胞治疗及其制品 (4)变态反应原制品 (5)由人的、动物的组织或者体液提取的，或者通过 发酵制备的具有生物活性的多组分制品 (6)由已上市销售的生物制品组成新的复方制品 (7)已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的生物 制品 (8)含未经批准菌种制备的微生态制品
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8
一、生物制药的发展历史
生物技术药物品种 63% 北美，25% 欧洲，7% 日本，5% 其它 地方。 生物技术药品市场 美国 45%，欧洲 28%，其它 37%。 通过对各国生物技术及其产品的专利申请分析进 一步表明欧美在生物技术的研究开发中占有很大 比重。
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一、生物制药的发展历史
1982年，第一个基因工程药物人胰岛素上市。 10年后，已上市的基因工程活性肽、活性蛋白 已有19种。 80年代末和90年代初，基因治疗和糖链工程 开始进入实用化发展时期。生物制药理论的另 一重大认识就是认识到生物多样性对生物制药 的决定性影响，如高效抗癌药紫杉醇的发现来 自偶然。另外，人类基因库的多样性为寻找疾 病基因，从而为以后的新药研制与开发奠定了 基础。
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4、酶工程制药
（1）酶工程制药：是将酶或活细胞固定化 后用于药品生产的技术。它主要研究酶 的来源、酶(或细胞)固定化、酶反应器 及相应操作条件等。 （2）优点：酶工程生产药物具有生产工艺 结构紧凑、目的产物产量高，产物回收 容易，可重复生产等优点。酶工程可作 为发酵工程的替代者。
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二、生物制药的研究内容
(1) 发酵工程制药
(2) 基因工程制药 (3) 细胞工程制药 (4) 酶工程制药
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1、发酵工程制药
（1） 发酵工程制药：是指利用微生物代 谢过程生产药物的技术。此类药物有抗 生素、维生素、氨基酸、核酸有关物质、 有机酸、辅酶、酶抑制剂、激素、免疫 调节物质以及其他生理活性物质。 （2）主要研究：微生物菌种筛选和改良、 发酵工艺的研究、产品后处理即分离纯 化等问题。重组DNA技术改良微生物菌种。
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3、细胞工程制药
（1）细胞工程制药：是利用动、植物细胞培 养生产药物的技术。
动物细胞培养：生理活性因子、疫苗、单克隆 抗体等产品； 植物细胞培养：植物有效成分，也可生产人活 性因子、疫苗等重组DNA产品。 主要研究内容：动、植物细胞高产株系的筛选、 培养条件的优化以及产物的分离纯化等问题。
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3、相对分子质量较大 酶类药物：1－50万dolt， 抗体蛋白:5-95万dolt 多糖类药物:小的上千，大的可上百万。 4、对酸碱、重金属、热等理化因素的变化较 敏感。 这类生物药物功能的发挥需要保持其特定 的生理活性结构。
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5、制药所用的材料大多含有丰富的营养成分， 利于微生物生长，故易被微生物分解。 6、生产中搅拌力、金属器械及空气等也可能 对活性有影响。 生产中必须全面严格控制，包括从原料选择和 预处理、生产工艺、制剂成型、保藏、运输及 使用各个环节。
生物制药技术
苏州大学医学部 贡成良
苏州大学医学部 1
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参考书
《生物技术制药》，熊宗贵主编，高等教育 出版社，2004年4月。 《生物制药技术》，朱宝泉 化学工业出版 社 《现代生物制药工艺学》，齐香君 化学工 业出版社
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第一章 绪
论
本章要点： 掌握生物制药技术的概念和研究范围； 了解生物药物的种类； 了解生物制药技术进展。
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三类 已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品： （1）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制 剂的剂型，但不改变给药途径的制剂； （2）已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的剂 型，但不改变给药途径的制剂； （3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂； （4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症 。 四类 改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元 素），但不改变其 药理作用的原料药及其制剂。 五类 改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径 的制剂。 六类 已有国家药品标准的原料药或者制剂。
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第二节 生物药物的性质与分类
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一、生物药物的性质 1、使用安全，毒性小 2、有效成分在生物材料中浓度很低，杂质 的含量相对较高 如胰腺中脱氧核糖核酸酶的含量为 0.004%，胰岛素的含量为0.002％。生 长激素抑制素(Somatostatin)在十万只 羊的下丘脑中才含有l mg。
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一、生物制药的发展历史
我国生物制药的基本情况：
（1）发展不平衡，与各地区经济发展水平呈正相关； （2）研究人才梯队已经初步形成，结构比较合理，学科带头 人以国内培养占据绝对优势； （3）总体上投入力度不够，政府资金支持仍居主导地位； （4）专利申请数量很少，专利意识不强； （5）对生命伦理认知有明显差异，半数以上单位未设立医学 伦理委员会。 （6）研究论文：干细胞研究论文数量已经接近美国，基因治 疗和组织工程方面研究论文数量已经超过美国，但基因诊 断论文落后于美国。
三 生物药物的分类
1、新化学药注册申报分类
一类 未在国内外上市销售的药品： （1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂； （2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及 其制剂； （3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构 体及其制剂； （4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物； （5）新的复方制剂； （6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适 应症。 二类 改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。
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一、生物制药的发展历史
60年代，从生物体内分离纯化酶制剂的技术 日趋成熟，酶类药物得到广泛应用。 70年代，开始研究应用植物细胞培养生产植 物药物。 1983年，日本首先实现了紫草细胞培养工业 化生产紫草素。80年代，人们开始认识到微 生物除了能生产抗生素外，还能产生酶抑制 剂、免疫调节物质和作用于神经系统、循环 系统、抗组胺、消炎的药物。
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2、治疗用新生物制品注册分类
(9)与已上市销售制品结构不完全相同且国内外均未上市销 售的制品(包括氨基酸位点突变、缺失，因表达系统不同 而产生、消除或者改变翻译后修饰，对产物进行化学修 饰等) (10)与已上市销售制品制备方法不同的制品(如采用不同表 达系统、宿主细胞等) (11)首次采用DNA重组技术制备的制品(如以重组技术替代 合成技术、生物组织提取或者发酵技术等) (12)国内外尚未上市销售的由非注射途径改为注射途径给 药，或者由局部用药改为全身给药的制品 (13)改变已上市销售制品的剂型但不改变给药途径的生物 制品 (14)改变给药途径的生物制品(不包括第12项) (15) 已有国家药品标准的生物制品(不是新药)。
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第一节 生物制药的概念和内容
1、生物药物：泛指包括生物制品在内的生 物体的初级和次极代谢产物或生物体的 某一组成部分，甚至整个生物体用作诊 断和治疗疾病的医药品。 2、生物制药：是指利用生物体或生物过程生
产药物的技术
3、生物制药技术：阐述生物药物，尤其是生
物工程相关药物的研制原理、生产工艺及分离 纯化技术的应用学科。
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二、生物新药
1、新生物技术药品：是利用重组DNA技术 生产的药品。 2、生物新药：是指将生物体内的生理活性 物质的遗传基因分离出来，并通过大肠 杆菌、酵母菌等宿主进行大量生产的药 品(包括疫苗)，如胰岛素、干扰素、白 细胞介素-2等。
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3、生物新药的鉴定方法
重组蛋白质药物： 电泳法：SDS－PAGE、等电聚焦、免疫电泳 免疫学法：放射性免疫方法、放射性免疫扩散法、 酶联免疫吸附法、免疫印迹 受体结合法 HPLC 肽图分析 Edman N-末端序列分析法 圆二色谱法 核磁共振法
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2、基因工程制药
（1）基因工程制药：利用重组DNA技术生产蛋白质或 多肽类药物。通常为人体内的活性因子，如干扰素、 胰岛素、白细胞介素、EPO等。 （2）主要研究：基因的鉴定、克隆、基因载体的构 建与导入、目的产物的表达及分离纯化等问题。基 因治疗是这一技术的一个新领域。 1989年，我国批准的第一个在我国生产的基因工程 药物—重组人干扰素，标志着我国生产的基因工程 药物实现了零的突破。
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第一节 生物制药的概念和内容
4、生物技术制药： 采用现代生物技术人为地创造一些条件， 借助某些微生物、植物或动物来生产所 需的医药品。 5、生物技术药物： 采用 DNA 重组技术、单克隆抗体技术或 其它生物新技术研制的蛋白质、治疗性 抗体或核酸类药物。
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4、按照其生物化学性质分类： （1）氨基酸类 主要生产品种有谷氨酸、蛋氨酸、赖氨酸、天 冬氨酸、精氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸 和色氨酸。谷氨酸产量最大，占总氨基酸总产量 的80％。 （2）有机酸、醇酮类 发酵法生产。 有机酸：乙酸、葡萄糖酸、2-酮葡萄糖酸、5酮葡萄糖酸、D-异抗坏血酸、水杨酸、丙酮酸、 丙酸、α-酮戊二酸、乳酸、柠檬酸丁二酸、富马 酸以及苹果酸等。 醇酮类：乙醇、丁醇、丙醇和甘油等。
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3.中药、天然药物注册分类
(1)未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效成 分及其制剂 (2)未在国内上市销售的来源于植物、动物、矿物等药用植 物制成的制剂 (3)中药材的代用品 (4)未在国内上市销售的中药材新的药用部位制成的制剂 (5)未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效部 位制成的制剂 (6)未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的复方制剂 (7)未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的注射剂 (8)改变国内已上市销售药品给药途径的制剂 (9)改变国内已上市销售药品剂型的制剂 (10)改变国内已上市销售药品工艺的制剂
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（3）维生素 维生素B2、维生素B12、β-胡萝卜素和维生素D 的前体麦角醇。 （4）酶及辅酶两类 酶类药物： ① 助消化酶类：胃蛋白酶、胰酶、凝乳酶、纤维素 酶和麦芽淀粉酶等。 ② 消炎酶类：有溶菌酶、胰蛋白酶、糜蛋白酶、胰 DNA酶、菠萝蛋白酶、无花果蛋白酶等。可用于消 炎、消肿、清疮、排脓和促进伤口愈合。
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一、生物制药的发展历史
1796年，发明了用牛痘疫苗治疗天花，从此 用生物制品预防传染病得以肯定。 1860年，发现了细菌，开创了第一次药学革 命，为抗生素的发现奠定了基础。 1941年，青霉素开发成功，标志着抗生素时 代的开创，推动了发酵工业的快速发展。同 期又发现了黑根霉可进一步转化孕酮成 11α-羟基孕酮，从而使考的松大量生产。
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一、生物制药的发展历史
我国自70年代末80年代初开始进行现代生物技
术的研究与开发； 我国在基因工程和细胞工程技术方面的研究水 平与国外先进水平相比差距已不大； 中下游技术有了很大的进展，国内已建立了40 多个临床药理试验基地，若干个生物工程中试基 地； 大中型制药企业已开始投入开发； 生物技术药品开始实现产业化。
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表1
世界生物技术专利分布
生物技术专利 /% 59 药物专利 /% 51 人DNA序列专利 /% 40
地区或国家 美国(USA)
欧洲(Europe)
日本(Japan) 其它(Other) 总计(Total)
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17 5 100
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12 4 100
24
33 3 100
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2、治疗用新生物制品注册分类
(1)未在国内上市销售的生物制品 (2)单克隆抗体 (3)基因治疗、体细胞治疗及其制品 (4)变态反应原制品 (5)由人的、动物的组织或者体液提取的，或者通过 发酵制备的具有生物活性的多组分制品 (6)由已上市销售的生物制品组成新的复方制品 (7)已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的生物 制品 (8)含未经批准菌种制备的微生态制品
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一、生物制药的发展历史
生物技术药物品种 63% 北美，25% 欧洲，7% 日本，5% 其它 地方。 生物技术药品市场 美国 45%，欧洲 28%，其它 37%。 通过对各国生物技术及其产品的专利申请分析进 一步表明欧美在生物技术的研究开发中占有很大 比重。
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