2020年(生物科技行业)海洋生物活性肽研究进展

（生物科技行业）海洋生物活性肽研究进展

海洋生物活性肽研究进展

海洋生物物种的多样性以及所含化合物的特异性，为海洋生物资源的开发利用提供了许多机遇和挑战。由于海洋存在许多极端环境，如高压（深海）、低温（极地、深海）、高温（海底火山口）和高盐等。为了适应这些极端的海洋生境，海洋生物蛋白质无论氨基酸的组成或序列都和陆地生物蛋白有很大的不同。生物活性肽是指那些有特殊生理活性的肽类。同时，海洋生物蛋白资源无论在种类仍是在数量上都远远大于陆地蛋白资源，且且未得到很好的开发。

1海洋天然生物活性肽

天然存在的活性肽包括肽类抗生素、激素等生物体的次级代谢产物以及各种组织系统，如骨骼、肌肉、免疫、消化、中枢神经系统中存在的活性肽。随着人们对海洋资源认识水平的提高，以及现代生物技术在海洋药物研究中的应用，RP-HPLC,2D-NMR,TOF-MS,手性色谱（包括GC,HPLC)等技术的发展，使得对海洋活性肽的研究易于进行。目前研究的海洋活性肽主要包括来源于海鞘、海葵、海绵、芋螺、海星、海兔、海藻、鱼类、贝类等的活性肽以及在海洋生物中广泛分布的生物防御素。

1.1海鞘多肽

海鞘(Ascidian)属于脊索动物门，海鞘纲和尾索动物亚门的另外俩个纲称为被囊动物（Tunicate），约有2000种，海鞘是被囊动物中种类最丰富、含有重要生物活性物质最多的壹类。自1980年Ireland等从海鞘中发现壹个具有抗肿瘤活性的环肽Ulithiacycla-mide 以来，不断有环肽从此类海洋生物中发现。最令人瞩目的是从加利福尼亚海域及加勒比海中群体海鞘Trididemnumsolidum.中分离出的3种环肽DidemninA～C,它们都具有体内和体外抗病毒和抗肿瘤活性，其中DidemninB的活性最强，对乳腺癌、卵巢癌具明显的抑制活性。同时，它仍有明显的免疫抑制活性，体内活性较环抱霉素A强1000倍，有望成为新型

抗肿瘤药．

1.2海葵多肽

海葵(Anemone)是另壹类富含生物活性物质的海洋生物。文献报道从海洋生物海葵中提取得到的溶细胞性活性肽可分为3类：(1)存在于16种海葵中的鞘磷脂抑制性碱性多肽，平均相对分子质量在15000～21000之间。（2）从Metridrumsenile属海葵中分离得到的具胆固醉抑制活性肽，其平均相对分子质量在80000左右。（3）从Aiptasupalli-da属海葵中分离提取的、活性未知的Aipta-siolysinA多肽。

1.3海绵多肽

海绵(Sponge)是最低等的多细胞动物，结构较简单，但作为壹个特殊生物群体含有极丰富的生物活性物质。富含活性多肽的海绵包括离海绵目、外射海绵目、石海绵目、软海绵目、硬海绵目。Jaspamide是从斐济和几内亚海域离海绵目Jaspis属海绵中分离得到的环肽。实验证明该肽具有杀伤线虫活性和细胞毒活性，其结构的全合成已经完成。GeodiamolidesA,B是从加勒比海离海绵目Geodiasp.属海绵中分离得到的环肽成分。具有细胞毒活性，利用NMR和X-射线晶体衍射分析已确定其化学结构。CelenamidesA～D是从东太平洋硬海绵目中分离得到的具乙酞化的小肽，体外实验证明具有降低血色素的作用。

1.4芋螺多肽

芋螺(Conus)是海洋腹足纲软体动物，其在猎取鱼、海洋蠕虫、软体动物时常分泌壹系列毒性物质，称为芋螺毒素(Conotoxin)。经过近20年的研究已发现的芋螺毒素有近百种，主要包括α-芋螺毒素、μ-芋螺毒素、ω-芋螺毒素、δ-芋螺毒素。大多为由10～30个氨基酸残基组成的小肽，富含2对或3对二硫键，是迄今发现的最小核酸编码的动物神经毒素肽，也是二硫键密度最高的小肽。其活性和蛇毒、蝎毒等动物神经毒素相似，可引起动物出现惊厥、颤抖及麻痹等症状。

1.5海星多肽

从烫灼或自主运动的壹种海星所分泌的体液中分离纯化到壹种自主刺激因子。凝胶电泳分析表明该肽的相对分子质量为1200,HPLC检测为单峰组分。具有刺激细胞运动且使之产生应激反应的功能。

1.6海兔多肽

从印度海兔(Dolabellaauricularia)中分离到10种细胞毒性环肽Dollabilatin1～10。其中Dollabilatinl0对B16黑色素瘤治疗剂量仅为1.1μg·mL-1，是目前已知活性最强的抗肿瘤化合物之壹。

1.7海藻多肽

海藻(Alga)种类繁多，其中含有的生物活性物质也多种多样。从培养的蓝藻中分离出壹种具有鱼毒性、抗菌、杀细胞活性的生物活性肽，已具备大规模生产能力。Hor-mothamin 是从海藻Prymnesiumpatellife-rum中提取的毒素肽，具有溶细胞、细胞毒和神经毒等活性，其作用机制主要是影响脑垂体细胞静止期的钙离子通道、提高电压敏感性钙离子通道的释放，促进脑内激素如催乳素的分泌增加而产生作用。从海藻Lyngb-yamajuscula中分离到壹具有细胞毒活性的环肽majusculamideC,它对X5536骨髓瘤细胞的抑制效果达到35％。

1.8鱼类多肽

鱼类是人们最早食用的海洋生物之壹，其体内含有丰富的蛋白质成分，营养价值相当高。但从其中开发具有药用价值的活性物质的研究却较少。曾有报道从铜吻蓝鳃太阳鱼中分离且鉴定出4种具缓激肽活性的肽类，对鱼肠组织细胞具有强烈的刺激作用。仍有研究从大西洋鳕鱼（Gadusmorhua）、虹蹲(Ondorhyridusmykis)、欧洲鳗鲡(An-guillaanguilla)等鱼类的嗜铬细胞组织中提取到壹系列的生物活性肽及其类似物，且利用免疫组织化学方法研究其

在细胞组织中的作用，发现此类肽和肾上腺素受体具有壹定的亲合性，可能具有控制儿茶酚类物质释放的作用。

1.9贝类多欣

从海洋贝类的神经元中提取到2种神经肽Pd5和Pd6,它们具有促进神经元产生的活性。利用HPLC方法纯化且对其氨基酸序列进行了分析。现已完成其结构的全合成。

1.10生物防御素

生物防御素(Defensin)是近年来发现的壹组新型抗菌活性肽。它们通常都是由35～50个氨基酸残基组成，且分子内富含二硫键。由于其具有牢固的分子骨架、广泛的分布以及生物活性功能，因而对它们的研究已成为当前国际学术界中壹个引人关注的研究热点。各类抗菌防御素不但在结构上具有相应的保守序列和相似的紧密空间构型，在功能上也都有相似的共性如抗菌、抗病毒能力和细胞毒性作用等。无论α-、β-防御素对革兰阳性和阴性细菌都具有杀伤作用。相对而言，它们对革兰阳性细菌，显示了更强的杀伤能力，而植物防御素被认为是真菌生长的有效抑制剂。许多α-防御素如NPI～2，HNPI～3等已被验证了对病毒的杀伤作用。各类防御素除具有上述抗菌和抗病毒功效外，对自身细胞似乎也有侵害作用，如已有实验表明多形核细胞可释放某种细胞侵害因子，该因子的产生和作用似乎和多形核细胞胞内防御素的含量成正比关系。此外某些防御素仍能杀死肿瘤细胞、淋巴细胞、嗜中性粒细胞和内皮细胞等。其杀伤能力呈现浓度和时间依赖性，通常最适浓度为25～l00μg·mL-1，作用6h达到最大效力。

大量的研究资料表明，防御素和其他类型抗菌肽作用机制相似，它们主要是通过在细胞膜上形成通道，引起细胞离子通道性的失衡和胞内物质的泄漏、进而导致细胞活动的异常。防御素在细胞膜上的通道形成过程和膜的磷脂组成成分和所处的温度环境等因素有关。然而，壹旦防御素在膜上形成了通道，上述因素便不会对其通道的活动构成本质的影响。