冠心病糖尿病等高危人群血脂治疗策略
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他汀类药物（ mg ）
阿 托 伐 辛 伐 洛 伐 普 伐 氟 伐
脂质和脂蛋白水平的改变
TC
LDL-C HDL-C TG
…
10
10
20
20
40
20
40 …
40
80 …
-22% -27% 4-8% - 10-15% -27% -34% 4-8% -10-20%
பைடு நூலகம்20
40
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…
80
…
…
-32% -41% 4-8% -15-25%
4S:
糖尿病亚组主要冠心病事件减少
1.00 5.00 0.90 4.00 0.80 3.00 0.70 2.00 0.60 1.00 0.50 0.00
0
糖尿病，辛伐他汀 糖尿病，安慰剂 非糖尿病，辛伐他汀 非糖尿病，安慰剂
- P=0.0001 - P=0.002 55%
无主要冠 心病事件 比例
32%
•10年内患CHD危险 20% •患CHD后死亡率高
– 心肌梗死急性期死亡率高 – 心肌梗死后死亡率高
糖尿病常见的血脂异常
•脂蛋白结构和大小变化（小而密LDL） •脂代谢相关酶活性改变（LPL、HL） •胆固醇逆转运障碍 •载脂蛋白糖化 •脂蛋白氧化 •Lp(a) 升高和修饰。
英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）
• LDL-C 1mmol/L 1.57 (1.37-1.79) • HDL-C 0.1mmol/L 0.15(0.08-0.22) • SBP 10mm Hg 1.15(1.08-1.23) • HbA1C 1% 1.11（1.02-1.20)
LDL-C浓度是糖尿病者冠心病的最 强预测指标
Strong Heart Study对4549位受试者（包 括2034例糖尿病患者）进行评估：
LDL-C降低幅度与心脏事件减少（%）
58项他汀临床试验（治疗者76359；安慰者71962） Law MR. BMJ, 2003;326:1423)
LDL-C降低 (mmol/l)
试验时间 02-0.7
0.8-1.4 19 31
≥1.5 33 50
P值 0.015 <0.001
第1-2年 6 第3-5年 19
-37% -48% 4-8% -20-30% -42% - 55% 4-8% -25-35%
…
…
…
…
Circulation, 2000;101:57
HPS： 辛伐他汀40mg的降脂疗效
•HPS 显示，积极的降脂治疗对高危患者 尤为重要 •舒降之40mg降低LDL-C40%; 高者达 48% •HPS糖尿病亚组中，舒降之治疗组的
冠心病、糖尿病等高 危人群血脂治疗策略
湘雅二医院
心内科
王钟林
主要内容
•冠心病的整体防治（他汀在其中的地位） •LDL-C降低的目标或幅度 •降脂观念的渐变 •糖尿病降脂治疗考虑 •应用较大剂量辛伐他汀的必要性和安全性
一、防止病变发生或进展
AS是一多危险因素所致的慢性、进展性病变 四大主要危险因素：吸烟、血脂异常、高血 压和糖尿病 血脂异常（尤其是胆固醇升高）是最为重要 的危险因素 基础与临床研究证实：防止AS，降脂最重要
实验室检查异常
21 (16) 18 (14)*
15 (8) 7 (4)
与药物相关的实验室检查异常
严重的实验室检查异常
因严重实验室检查异常退出研究
•LDL-C 10mg/dL，冠心病危险 12%。 •HDL-C 10mg/dL，冠心病危险 22%。
Barbara V, et al. Arterioscler Thramb Vac Biol. 2000;20:830-835.
胆固醇水平低的糖尿病患者的心血管死亡危险性高于胆固醇 水平高的非糖尿病患者
1977－1991 2693例2型糖尿病，无动脉粥 样硬化相关性疾病，年龄25－65岁，空腹 血糖＞7mmol/L。所有资料齐全，追踪观 察8年（中位时间）。
每3个月临床随访一次。
观察终点：冠心病（致死性或非致死性心肌 梗死或临床心绞痛伴心电图异常）；致死 性或非致死性心肌梗死；致死性心肌梗死
冠心病风险比估算
降低胆固醇的临床益处
• 38个临床研究的 meta-分析证实总胆固醇每
下降10%
• 所有的治疗形式下降是是相似的 • 降低胆固醇不增加非冠心病死亡
Gould AL et al. Circulation. 1998;97:946-952.
–CHD 死亡危险下降达 15% (P<0.001) –总死亡率下降达 11% (P<0.001)
（IVUS测定）
50
Coronary plaque volume (mm3)
*
40
* p<0.01
vs. baseline
30
Baseline Diet 3 months Simvastatin 40 mg 12 months
Jensen l. et al Abstract AHA 2003
二、缓解症状或防止事件
第6年后 21
30
52
0.026
现有的他汀类研究结果表明
• 他汀类的临床获益与服药时间相关 –治疗时间越长, 获益越大 • LDL-C降低幅度越大,获益越明显 –LDL-C降低≥1.5mmol/l, 获益最明显 –相当于服用他汀后LDL-C降低40%.
相当于辛伐他汀40mg可达到使LDL-C下降达 40%，TC下降30%的目标
LDL-C达标率高达90%
2003年4月 FDA批准：
舒降之40mg 作为冠心病和冠心病高危患者的 起始剂量
降脂治疗观念的渐变
血脂水平为目标
人群中筛选需治疗的血脂水平
易损病人为目标
心血管高危人群 血脂基线低者也能获益 从临床试验证实的剂量开始
只有血脂水平高于正常者获益
从小剂量开始调整
他汀益处与基线LDL-C浓度
•LDL-C浓度越高他汀获益越大？ •他汀获益与基线LDL-C无关？ •基线LDL-C低他汀亦可获益？
HPS:不同LDL基线水平患者的5年主要血管事件
安慰剂 (n=10,267)
30
舒降之 (n=10,269)
24.7% 21.0%
26.9%
患者百分比%
21.6%
18.9% 16.4%
• 二级预防：对象为冠心病、外周动脉疾病、缺血性 脑卒中、 >50岁糖尿病或>10年病史 • 起始值: TC>3.5mmol/L, 他汀类降脂治疗 • 目标值(1): TC降30%; LDL-C降40%
• 目标值(2): TC：4.0mmol/L; LDL-C：2.0mmol/L
J Hypertension, 2003,21:1011.
4S研究: 糖尿病亚组总死亡率降低
1.00 5.00
4.00 0.90 3.00 2.00
29%
存活比例
0.80
43%
糖尿病，辛伐他汀 糖尿病，安慰剂 非糖尿病，辛伐他汀 非糖尿病，安慰剂
0.70
1.00
- P=0.08
0.60
0.00 0
- P=0.001
1
2
3
4
5
6
随机化后年
Pyörälä K et al. Diabetes Care. 1997;20:614-620.
评价舒降之20-80mg/日在疗效和耐受性
研究对象
研究设计 主要终点
既往有冠心病史的患者，LDL-C为115-180mg/dl， TG400mg/dl
多中心、逐步加量直至治疗达标的开放研究 达到LDL-C推荐目标*的病人百分比
*美国：2.6mmol/L(100mg/dl) 欧洲： 3.0mmol/L(115mg/dl) Chung N et al. Clin Ther 2001;23:858-870
述评：
胆固醇达标，提法在先，较为普及，已被 大多数人接受。 胆固醇降低百分比，似有较多的科学证据， 且有其合理性。 两个达标都可考虑 ？ LDL-C>2.6者, 用目标值; LDL-C<2.6者, 用降低百分比。
2001 年发表的ATP III
将糖尿病视为CHD 等危症
糖尿病作为冠心病等危症
目标是“正常” 水平
有流行病学和观察资料为基础
目标是继续维持治疗
以随机临床试验证据作为基础
二、缓解症状或防止事件
（1.冠心病的基础治疗措施）
解除狭窄 斑块消退：他汀类；钙拮抗剂；ACEI？
稳定斑块：他汀类； ACEI？
机械作用：冠脉介入治疗
缓解痉挛
直接解痉：硝酸酯类；钙拮抗剂
间接解痉：他汀类（改善冠脉内皮功能）
辛伐他汀治疗12个月血管内超声研究
•40例冠心病患者 •82.5%曾接受PCI •舒降之40mg/d, 治疗12个月(2例未达标增 至80mg/d) •LDL-C降低>42.6% •冠脉内超声检测斑块体积
•
Jensen LO, et al. AHA 2003
辛伐他汀减少动脉粥样硬化斑块体积
2004;April 8
四、稳定易损心肌
防治心室重构：ACEI；他汀类
防治心衰：ACEI； ß阻滞剂；他汀类
防治心律失常：ICD；胺碘酮； ß阻滞剂；他汀
类
他汀类抗心律失常的可能机制
延缓斑块进展或促进斑块消退 稳定斑块
改善冠脉内皮功能, 减轻心肌缺血
抗氧化作用, 减少氧自由基对心肌损伤 改善对心脏植物神经控制功能
亚洲人是否需要较大剂量他 汀类？安全性如何？
GOALLS 研究(Getting to Appropriate LDL-C Levels with Simvastatin )
STATT研究（Simvastatin Treats Asians To Target）
GOALLS 病例数 目的 198名（92%非亚洲人） STAAT 133名（亚洲人）
Garmendia F et al. Curr Med Res Opin 2000;16(3):208-219.
亚洲和非亚洲患者对舒降之 20-80mg 均有良好的耐受性
STATT All Asian (N = 133) n (%) GOALLS Non-Asian (N = 183) n (%)
（2.抗栓、抗心缺血治疗措施）
抗血栓形成
抗血小板：阿司匹林；ADP受体抑制剂；他汀类； GPIIb/IIIa拮抗剂 抗凝：肝素；华法令；直接凝血酶抑制剂；他汀类 心肌缺血、缺氧
老三类药（硝酸酯类、ß阻滞剂和钙拮抗剂） 新三类药（他汀类、曲美他嗪、ACEI？）
三、防范与减轻事件后果
尽早明确诊断（胸痛中心建立） 尽早冠脉介入治疗（建立绿色通道）
述评
• DM患者LDL
独立的。
• TG是冠心病的危险因素，但本研究中不是 • 糖尿病患者冠心病的五大危险因素：LDLC ，HDL-C ，高血压，高血糖，吸烟。
危险性更大：sLDL多，糖 化LDL更易氧化。
4S研究结果
• 4444名受试者中有202例糖尿病患者
• 进行回顾性亚组分析发现辛伐他汀能 够降低糖尿病患者发生冠心病事件的 危险性达55%，较非糖尿病者更为有 效。
1
2
3
4
5
6
随机化后年
Pyörälä K et al. Diabetes Care. 1997;20:614-620.
•控制好血糖 •饮食治疗 •必要时减轻体重 •控制冠心病的其他危险因素 •上述措施后血脂仍高，服用降脂
药物。
糖尿病血脂异常的治疗
糖尿病降脂治疗
•糖尿病患者积极治疗血脂异常，可明显降 低冠心病危险性； •治疗主要是针对降低LDL-C； •对于已有冠心病者治疗目标值为LDL-C＜ 2.6mmol/L (<100mg/dL); •降脂治疗首选他汀类。
160 140 120 100 80 60 40 20 0 糖尿病 非糖尿病
每10,000 人/年的心血管 死亡率
<4.7
4.7-5.1
5.2-5.7
5.8-6.2
6.3-6.7
6.8-7.2
>7.3
总胆固醇 (mmol/L)
Adapted from Stamler J et al Diabetes Care 1993;16:434-444.
尽早溶栓治疗
阿司匹林
ß阻滞剂
他汀类
ACEI
最新结果: PROVE-IT
• 4162例急性冠脉综合征患者不同他汀治疗 • LDL-C降至62mg/dl 或95mg/dl(分别降低 • 前者较后者一级终点降低16%; 总死亡危险
性降低28% 42%和10%)
24个月
• N ENG J Med
20
10
0
<2.6
(n=3421)
2.6 <3.4
(n=7068)
3.4
(n=10,047)
LDL-C基线水平 (mmol/l)*
舒降之40mg的益处与基线血脂水平无关？ LDL基线水平低(<2.6mmol/l)者舒降之40mg也获益.
*
2003欧洲高血压指南的降脂治疗的建议
首次将LDL-C/TC的降幅作为治疗目标
阿 托 伐 辛 伐 洛 伐 普 伐 氟 伐
脂质和脂蛋白水平的改变
TC
LDL-C HDL-C TG
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-22% -27% 4-8% - 10-15% -27% -34% 4-8% -10-20%
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-32% -41% 4-8% -15-25%
4S:
糖尿病亚组主要冠心病事件减少
1.00 5.00 0.90 4.00 0.80 3.00 0.70 2.00 0.60 1.00 0.50 0.00
0
糖尿病，辛伐他汀 糖尿病，安慰剂 非糖尿病，辛伐他汀 非糖尿病，安慰剂
- P=0.0001 - P=0.002 55%
无主要冠 心病事件 比例
32%
•10年内患CHD危险 20% •患CHD后死亡率高
– 心肌梗死急性期死亡率高 – 心肌梗死后死亡率高
糖尿病常见的血脂异常
•脂蛋白结构和大小变化（小而密LDL） •脂代谢相关酶活性改变（LPL、HL） •胆固醇逆转运障碍 •载脂蛋白糖化 •脂蛋白氧化 •Lp(a) 升高和修饰。
英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）
• LDL-C 1mmol/L 1.57 (1.37-1.79) • HDL-C 0.1mmol/L 0.15(0.08-0.22) • SBP 10mm Hg 1.15(1.08-1.23) • HbA1C 1% 1.11（1.02-1.20)
LDL-C浓度是糖尿病者冠心病的最 强预测指标
Strong Heart Study对4549位受试者（包 括2034例糖尿病患者）进行评估：
LDL-C降低幅度与心脏事件减少（%）
58项他汀临床试验（治疗者76359；安慰者71962） Law MR. BMJ, 2003;326:1423)
LDL-C降低 (mmol/l)
试验时间 02-0.7
0.8-1.4 19 31
≥1.5 33 50
P值 0.015 <0.001
第1-2年 6 第3-5年 19
-37% -48% 4-8% -20-30% -42% - 55% 4-8% -25-35%
…
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Circulation, 2000;101:57
HPS： 辛伐他汀40mg的降脂疗效
•HPS 显示，积极的降脂治疗对高危患者 尤为重要 •舒降之40mg降低LDL-C40%; 高者达 48% •HPS糖尿病亚组中，舒降之治疗组的
冠心病、糖尿病等高 危人群血脂治疗策略
湘雅二医院
心内科
王钟林
主要内容
•冠心病的整体防治（他汀在其中的地位） •LDL-C降低的目标或幅度 •降脂观念的渐变 •糖尿病降脂治疗考虑 •应用较大剂量辛伐他汀的必要性和安全性
一、防止病变发生或进展
AS是一多危险因素所致的慢性、进展性病变 四大主要危险因素：吸烟、血脂异常、高血 压和糖尿病 血脂异常（尤其是胆固醇升高）是最为重要 的危险因素 基础与临床研究证实：防止AS，降脂最重要
实验室检查异常
21 (16) 18 (14)*
15 (8) 7 (4)
与药物相关的实验室检查异常
严重的实验室检查异常
因严重实验室检查异常退出研究
•LDL-C 10mg/dL，冠心病危险 12%。 •HDL-C 10mg/dL，冠心病危险 22%。
Barbara V, et al. Arterioscler Thramb Vac Biol. 2000;20:830-835.
胆固醇水平低的糖尿病患者的心血管死亡危险性高于胆固醇 水平高的非糖尿病患者
1977－1991 2693例2型糖尿病，无动脉粥 样硬化相关性疾病，年龄25－65岁，空腹 血糖＞7mmol/L。所有资料齐全，追踪观 察8年（中位时间）。
每3个月临床随访一次。
观察终点：冠心病（致死性或非致死性心肌 梗死或临床心绞痛伴心电图异常）；致死 性或非致死性心肌梗死；致死性心肌梗死
冠心病风险比估算
降低胆固醇的临床益处
• 38个临床研究的 meta-分析证实总胆固醇每
下降10%
• 所有的治疗形式下降是是相似的 • 降低胆固醇不增加非冠心病死亡
Gould AL et al. Circulation. 1998;97:946-952.
–CHD 死亡危险下降达 15% (P<0.001) –总死亡率下降达 11% (P<0.001)
（IVUS测定）
50
Coronary plaque volume (mm3)
*
40
* p<0.01
vs. baseline
30
Baseline Diet 3 months Simvastatin 40 mg 12 months
Jensen l. et al Abstract AHA 2003
二、缓解症状或防止事件
第6年后 21
30
52
0.026
现有的他汀类研究结果表明
• 他汀类的临床获益与服药时间相关 –治疗时间越长, 获益越大 • LDL-C降低幅度越大,获益越明显 –LDL-C降低≥1.5mmol/l, 获益最明显 –相当于服用他汀后LDL-C降低40%.
相当于辛伐他汀40mg可达到使LDL-C下降达 40%，TC下降30%的目标
LDL-C达标率高达90%
2003年4月 FDA批准：
舒降之40mg 作为冠心病和冠心病高危患者的 起始剂量
降脂治疗观念的渐变
血脂水平为目标
人群中筛选需治疗的血脂水平
易损病人为目标
心血管高危人群 血脂基线低者也能获益 从临床试验证实的剂量开始
只有血脂水平高于正常者获益
从小剂量开始调整
他汀益处与基线LDL-C浓度
•LDL-C浓度越高他汀获益越大？ •他汀获益与基线LDL-C无关？ •基线LDL-C低他汀亦可获益？
HPS:不同LDL基线水平患者的5年主要血管事件
安慰剂 (n=10,267)
30
舒降之 (n=10,269)
24.7% 21.0%
26.9%
患者百分比%
21.6%
18.9% 16.4%
• 二级预防：对象为冠心病、外周动脉疾病、缺血性 脑卒中、 >50岁糖尿病或>10年病史 • 起始值: TC>3.5mmol/L, 他汀类降脂治疗 • 目标值(1): TC降30%; LDL-C降40%
• 目标值(2): TC：4.0mmol/L; LDL-C：2.0mmol/L
J Hypertension, 2003,21:1011.
4S研究: 糖尿病亚组总死亡率降低
1.00 5.00
4.00 0.90 3.00 2.00
29%
存活比例
0.80
43%
糖尿病，辛伐他汀 糖尿病，安慰剂 非糖尿病，辛伐他汀 非糖尿病，安慰剂
0.70
1.00
- P=0.08
0.60
0.00 0
- P=0.001
1
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随机化后年
Pyörälä K et al. Diabetes Care. 1997;20:614-620.
评价舒降之20-80mg/日在疗效和耐受性
研究对象
研究设计 主要终点
既往有冠心病史的患者，LDL-C为115-180mg/dl， TG400mg/dl
多中心、逐步加量直至治疗达标的开放研究 达到LDL-C推荐目标*的病人百分比
*美国：2.6mmol/L(100mg/dl) 欧洲： 3.0mmol/L(115mg/dl) Chung N et al. Clin Ther 2001;23:858-870
述评：
胆固醇达标，提法在先，较为普及，已被 大多数人接受。 胆固醇降低百分比，似有较多的科学证据， 且有其合理性。 两个达标都可考虑 ？ LDL-C>2.6者, 用目标值; LDL-C<2.6者, 用降低百分比。
2001 年发表的ATP III
将糖尿病视为CHD 等危症
糖尿病作为冠心病等危症
目标是“正常” 水平
有流行病学和观察资料为基础
目标是继续维持治疗
以随机临床试验证据作为基础
二、缓解症状或防止事件
（1.冠心病的基础治疗措施）
解除狭窄 斑块消退：他汀类；钙拮抗剂；ACEI？
稳定斑块：他汀类； ACEI？
机械作用：冠脉介入治疗
缓解痉挛
直接解痉：硝酸酯类；钙拮抗剂
间接解痉：他汀类（改善冠脉内皮功能）
辛伐他汀治疗12个月血管内超声研究
•40例冠心病患者 •82.5%曾接受PCI •舒降之40mg/d, 治疗12个月(2例未达标增 至80mg/d) •LDL-C降低>42.6% •冠脉内超声检测斑块体积
•
Jensen LO, et al. AHA 2003
辛伐他汀减少动脉粥样硬化斑块体积
2004;April 8
四、稳定易损心肌
防治心室重构：ACEI；他汀类
防治心衰：ACEI； ß阻滞剂；他汀类
防治心律失常：ICD；胺碘酮； ß阻滞剂；他汀
类
他汀类抗心律失常的可能机制
延缓斑块进展或促进斑块消退 稳定斑块
改善冠脉内皮功能, 减轻心肌缺血
抗氧化作用, 减少氧自由基对心肌损伤 改善对心脏植物神经控制功能
亚洲人是否需要较大剂量他 汀类？安全性如何？
GOALLS 研究(Getting to Appropriate LDL-C Levels with Simvastatin )
STATT研究（Simvastatin Treats Asians To Target）
GOALLS 病例数 目的 198名（92%非亚洲人） STAAT 133名（亚洲人）
Garmendia F et al. Curr Med Res Opin 2000;16(3):208-219.
亚洲和非亚洲患者对舒降之 20-80mg 均有良好的耐受性
STATT All Asian (N = 133) n (%) GOALLS Non-Asian (N = 183) n (%)
（2.抗栓、抗心缺血治疗措施）
抗血栓形成
抗血小板：阿司匹林；ADP受体抑制剂；他汀类； GPIIb/IIIa拮抗剂 抗凝：肝素；华法令；直接凝血酶抑制剂；他汀类 心肌缺血、缺氧
老三类药（硝酸酯类、ß阻滞剂和钙拮抗剂） 新三类药（他汀类、曲美他嗪、ACEI？）
三、防范与减轻事件后果
尽早明确诊断（胸痛中心建立） 尽早冠脉介入治疗（建立绿色通道）
述评
• DM患者LDL
独立的。
• TG是冠心病的危险因素，但本研究中不是 • 糖尿病患者冠心病的五大危险因素：LDLC ，HDL-C ，高血压，高血糖，吸烟。
危险性更大：sLDL多，糖 化LDL更易氧化。
4S研究结果
• 4444名受试者中有202例糖尿病患者
• 进行回顾性亚组分析发现辛伐他汀能 够降低糖尿病患者发生冠心病事件的 危险性达55%，较非糖尿病者更为有 效。
1
2
3
4
5
6
随机化后年
Pyörälä K et al. Diabetes Care. 1997;20:614-620.
•控制好血糖 •饮食治疗 •必要时减轻体重 •控制冠心病的其他危险因素 •上述措施后血脂仍高，服用降脂
药物。
糖尿病血脂异常的治疗
糖尿病降脂治疗
•糖尿病患者积极治疗血脂异常，可明显降 低冠心病危险性； •治疗主要是针对降低LDL-C； •对于已有冠心病者治疗目标值为LDL-C＜ 2.6mmol/L (<100mg/dL); •降脂治疗首选他汀类。
160 140 120 100 80 60 40 20 0 糖尿病 非糖尿病
每10,000 人/年的心血管 死亡率
<4.7
4.7-5.1
5.2-5.7
5.8-6.2
6.3-6.7
6.8-7.2
>7.3
总胆固醇 (mmol/L)
Adapted from Stamler J et al Diabetes Care 1993;16:434-444.
尽早溶栓治疗
阿司匹林
ß阻滞剂
他汀类
ACEI
最新结果: PROVE-IT
• 4162例急性冠脉综合征患者不同他汀治疗 • LDL-C降至62mg/dl 或95mg/dl(分别降低 • 前者较后者一级终点降低16%; 总死亡危险
性降低28% 42%和10%)
24个月
• N ENG J Med
20
10
0
<2.6
(n=3421)
2.6 <3.4
(n=7068)
3.4
(n=10,047)
LDL-C基线水平 (mmol/l)*
舒降之40mg的益处与基线血脂水平无关？ LDL基线水平低(<2.6mmol/l)者舒降之40mg也获益.
*
2003欧洲高血压指南的降脂治疗的建议
首次将LDL-C/TC的降幅作为治疗目标