肝脏肿瘤的病理学诊断新进展

肝脏肿瘤的病理学诊断新进展
【关键词】肝肿瘤；病理学；诊断
肝脏是全身各系统肿瘤易转移到达的靶器官，其中最常见的肝转移性肿瘤是来自胃肠道的腺癌。

肿瘤的组织病理学表现常有某些相似或交叉之处，如高分化HCC与肝细胞腺瘤(hepatocellular adenoma,HCA)、局灶性结节性增生间的鉴别，HCC与ICC 间及两者的某些亚型与肝脏间叶性肿瘤间的鉴别已成为日常病理诊断中经常遇到的问题。

多数情况下，需结合某些特异的免疫组化标志物来明确或辅助诊断。

在肝胆系统常见肿瘤的病理诊断中，免疫病理学诊断发挥着越来越重要的作用。

本文结合相应的工作体会，就部分较为常见的肝脏肿瘤的免疫病理诊断特点作一综述.
1 肝脏上皮性肿瘤
1.1 HCC HCC是我国最常见的肝脏恶性肿瘤。

每年有20万～30万人死于肝癌。

HCC 的组织学类型多种多样，有时单纯依靠组织形态学观察难以与其他类型的良、恶性肿瘤相鉴别，为进一步提高其诊断准确率，需要依靠某些免疫标志物来进行相应的辅助诊断.
HCC主要表达细胞角蛋白CK8和CK18，极少表达CK7和CK19。

肝细胞抗原1(Hep Par1)在HCC中的阳性率高达83.7%。

Glypican-3(GPC3)是硫酸类肝素蛋白多糖家族的成员之一，属癌胚抗原性质，参与细胞生长发育过程的形态发生和生长控制。

1997年，Hsu等首次提出GPC3可作为HCC的潜在肿瘤标志物。

而Wang等观察221例手术切除的肝标本[其中111例HCC、48例HCA、30例肝局灶性结节性增生(focal nodular hyperplasia，FNH)及32例大再生结节] GPC3单克隆抗体的表达，结果示75.7%的HCC组织呈阳性表型，而其他110例良性肝细胞病变组织则呈阴性，提示GPC3是一种鉴别HCC和肝细胞性良性肿瘤（尤其是HCA）的特异性免疫组化标志物。

笔者在工作中也发现，GPC3是特异性针对HCC肿瘤细胞的抗体，其阳性率为50.9%.
部分HCC可灶性表达CK7或CK19，HCC若同时出现肝细胞和胆管细胞表型特点，则提示肿瘤组织内含有可向肝细胞和胆管细胞双向分化的干细胞成分，其生物学特性值得进一步关注，但不宜将这类肿瘤归为混合细胞型肝癌.
1.2 ICC ICC是仅次于HCC的第二常见肝脏恶性肿瘤，在我国其约占肝脏恶性肿瘤的
2.3%～6.7%。

ICC是指来源于肝内二级分支以下的胆管树上皮腺癌，常表达CK7、CK8、CK18、CK19等低分子量细胞角蛋白。

对80例HCC与80 例ICC病理组织的对比研究表明，ICC中CK19的阳性率达92.5%，HCC中仅为14.4%；MUC-1在ICC中的表达率为7
3.8%，HCC中仅为7.8%；ICC中AQP-1阳性率为65.0%，CA19-9阳性率为4
4.4%。

故作者认为，ICC的一线诊断抗体为
MUC-1和CK19，二线诊断抗体为AQP-1，必要时辅以CA19-9.
1.3 肝转移性腺癌，肝外肿瘤特别是胃肠道腺癌易发生肝转移，而HCC、ICC与MAC间的鉴别诊断是外科病理诊断常遇到的难题.
尽管大多数患者可根据其临床特点和常规HE染色切片观察结果作出正确诊断，但在临床和组织学表现不典型时，免疫组化诊断则具有重要价值。

在对手术切除的365例肝肿瘤组织进行研究后，其中300例为HCC，35例为ICC，30例为来自胃肠道的MAC，甲胎蛋白（AFP）、Hep Par1、CK18、CK19、CD34、多克隆性癌胚抗原（pCEA）和CA19-9等7种标志物的对比检测结果显示，把握诊断HCC的一线抗体（Hep Par1和CD34）及诊断ICC的一线抗体（MUC-1和CK19）的表达特点，酌情使用二线抗体（pCEA、AFP和CA19-9），可较好地作出HCC、ICC与MAC间的免疫病理诊断和鉴别诊断。

当然，在实际工作中，应该结合患者的具体情况，适时、灵活地选用与原发性肿瘤相关的标志物，加以综合分析最终作出诊断.
1.4 HCA HCA是最常见的肝细胞性良性肿瘤，在大体标本上HCA通常不易与HCC相区别，而组织学上，当HCA表现为细胞排列密集，伴程度不一的透明变性、脂肪变性、出血坏死和胆汁淤积，局部出现假腺管结构，肿瘤边界无包膜的情况下，有时不易与高分化HCC相鉴别。

HCA肝细胞表达Hep Par 1、CK18和pCEA等肝细胞性标志物，与HCC并无明显差异.
1.5 肝FNH 肝FNH是最常见的肝脏瘤样病变，并非真性肿瘤。

FNH由增生的肝细胞构成，细胞无异型性，其特征性改变为由增生的纤维组织、薄壁小静脉、厚壁肝动脉、增生小胆管及数量不等的淋巴细胞构成的纤维瘢痕.
然而，在少数情况下，大体或镜下未观察到典型的纤维瘢痕时，诊断会较困难。

FNH组织GPC3表达呈阴性，在纤维瘢痕内可见呈CK19阳性表达的小胆管结构，CD34表达类型颇具特征性，微血管以局灶型分布多见，即仅在纤维瘢痕两侧或其末端的肝组织内出现少量微血管表达，上述表现均与HCC明显不同。

少数情况下，FNH也可呈CD34弥漫性表达，类似HCC，此时需仔细观察病变区域异常结构、细胞异型性及生长方式，并注意结合患者的临床病史进行综合评估.
2 肝脏间叶源性肿瘤
2.1 肝未分化胚胎性肉瘤是一种无明确组织特征分化的间叶源性恶性肿瘤，多见于6～10岁的儿童，约占儿童肝脏恶性肿瘤的6%～13%。

组织学上，肉瘤细胞分化幼稚，呈梭形、星芒状或多形性，胞质少，缺乏核仁，核分裂象多见，细胞排列松散或无一定组织结构，细胞质内外出现嗜酸性、PAS染色阳性的玻璃样小体和有良性增生的胆管为UES的2个特征性表现。

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超微结构显示，肝UES肿瘤细胞内见扩张的粗面内质网和次级溶酶体、细胞质内脂滴、少量肌动蛋白微丝及灶性糖原池，与组织学形态相对应，提示其
由成纤维细胞、组织细胞和未分化细胞构成。

笔者在研究中观察到，UES的免疫组化结果呈多样性，如瘤细胞呈软组织和上皮表型，即波形蛋白（vimentin）、α 1 -AT阳性和结蛋白（desmin）、平滑肌细胞抗体（SMA）、S-100、肌红蛋白（myoglobin）和CD68灶性阳性，少数区域瘤细胞呈CK18阳性，瘤组织内增生的胆管呈CK19阳性、panCK灶性阳性，Hep Par1、AFP、HBsAg、CD34、白细胞共同抗原（LCA）、HMB45、CD117和CEA阴性。

患者诊断UES前还需排除肝脏的纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤等.
2.2 肝恶性纤维组织细胞瘤，肝原发性MFH较少见，诊断和鉴别诊断尤为困难。

肝MFH的组织学特点为细胞呈席纹状或编织状排列方式，可伴有不同程度的坏死，某些患者还可见淋
巴浆细胞浸润.
瘤细胞呈梭形、圆形或卵圆形、奇异形，各种成分可有不同组合。

免疫组化检查示，瘤细胞呈波形蛋白、CD68阳性，两者染色呈颗粒状，定位于细胞质；α 1 -AT、α1-ACT胞质内空泡呈阳性；溶菌酶阳性；上皮性标志物如CK、上皮膜抗原（EMA）为阴性；肌源性标志物SMA、结蛋白、Actin呈阴性；神经源性标志物神经元特异性烯醇化酶（NSE）呈阴性。

MFH 与其他具细胞质内空泡的恶性肿瘤鉴别，则在一定程度上需依赖免疫组化。

脂肪肉瘤细胞呈S-100阳性；上皮样血管内皮瘤空泡为幼稚血管腔，CD34和F-Ⅷ呈阳性；平滑肌肉瘤细胞质内空泡为人工假象或糖原，SMA呈阳性；横纹肌肉瘤细胞质内空泡为糖原，PAS染色呈阳性，结蛋白及Actin 也呈阳性；恶性黑素瘤细胞为S-100及HMB45阳性；印戒细胞淋巴瘤为LCA阳性.
2.3 肝上皮样血管内皮细胞瘤是一种低度恶性的血管源性肿瘤，原发于肝脏者甚为少见。

组织学上，该瘤由树突状细胞或上皮样细胞构成，以含有细胞内管腔形成的空泡结构为特征，间质为纤维性，局部区域呈黏液透明变性。

所有EHE至少有一种内皮标志物呈阳性表达，间叶源性标志物波形蛋白也多呈阳性，阳性率达78%。

15%～50%的EHE细胞表达CK，30%表达CAM5.2，也可局灶性表达S-100、SMA，但EMA表达呈阴性。

EHE因胞质内含空泡状微血管腔，而需与转移性印戒细胞癌相鉴别，后者内皮标志物CD34、F-Ⅷ或CD31表达呈阴性而上皮性标志物CK和EMA等呈阳性表达，黏液染色显示胞质内含有黏液，并非血管腔，且异型性和核分裂象更明显。

HCC癌细胞CD34呈阴性表达，Hep Par1、GPC3呈阳性，后两者在EHE组织中不表达.
2.4 肝血管平滑肌脂肪瘤是肝脏常见的良性间叶源性肿瘤，由平滑肌细胞、脂肪组织和血管3种成分构成，其主要成分平滑肌细胞被认为可能来自血管周上皮样细胞，这些细胞与黑素细胞、神经内分泌细胞及肌细胞具有某些共同特征。

相关的2型癌胚糖蛋白，在肿瘤性黑素细胞及具有此结构的其他细胞上表达，但AML呈HMB45及SMA特异性表达，有时CD34及F-Ⅷ为阳性，SMCs 不表达S-100。

HMB45 在SMCs中呈颗粒状均匀表达，梭形细胞型常呈弱阳性；SMA 在SMCs呈弱阳性表达而在梭形细胞型呈强阳性表达，CK18、CK19、AFP 和Hep Par-1为阴性。

3 结论
免疫组化检测是肝脏肿瘤诊断和鉴别诊断的有效辅助手段。

虽然目前有些肿瘤仍缺乏相对特异的免疫组化诊断谱，但随着基因和蛋白水平研究的不断深入开展，将会有越来越多的特异性抗体应用于肝脏肿瘤的临床病理诊断，其辅助诊断价值必将进一步提高.。