粉针车间无菌分装工艺验证
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批号如下编排：XXXXXX
日期两位数
月份两位数
年份两位数
例如：批号090920代表该批模拟产品是2009年09月20日生产验证产品。
4.4预备试验
4.4.1培养基微生物生长性能试验
4.4.1.1方法：取金黄色葡萄球菌、白色念珠菌的稀释菌液(10～100CFU/ml)各1ml，分别接种至装有9ml肉汤培养基的无菌试管各6支。分别在30℃～35℃、23℃～28℃培养箱中各培养7天。
记录以下数据：
室内温度、相对湿度、压差；
参wenku.baidu.com分装人员。
按如下规定，在模拟分装中开展下列活动：
常规质量检查
装量检查：开工检查5支，过程抽查1次/5min
非常规性质量活动：
疏通阻塞的胶塞轨道：至少5次
扶正跌倒的空瓶：至少3次
胶塞加料：至少4次
乳糖加料：至少4次
按生产要求详细记录操作细节。
每天完成1批的培养基模拟灌装任务。
文件编号:STPV03001-01
生效日期：见批准日期
页码：
粉针车间无菌分装工艺
再验证方案
（苏州）有限公司
验证方案起草
部门
起草人
职务
签字
日 期
验证方案审核
部门
姓名
职务
签字
日 期
验证方案批准
批准人
职务
签字
日 期
1目的………………………………………………………………………………4
2概述………………………………………………………………………………4
粉针车间共有4条粉针剂分装线。本次培养基模拟灌装试验是在车间空气净化系统验证、水系统验证、设备验证完成并合格的基础上，对上述粉针剂分装线进行的验证。
3验证小组
部门
人员
职务
职责
备注
组长
4验证程序
4.1验证所需文件
人员、物料进出粉针车间洁净区管理规程、洗瓶灭菌岗位操作规程、分装岗位操作规程、微生物监测规程、瓶塞无菌检验规程、乳糖及培养基的无菌性检验规程、培养基细菌生长性试验规程、乳糖细菌生长性试验规程等。
用空白肉汤培养基接种相同的金黄色葡萄球菌和白念珠菌作为阳性对照。
于30℃～35℃（或23℃～28℃）下培养7天，应每天观察微生物生长情况。
4.4.3.2结果判断：全部样品、对照品均应有明显的微生物生长。
4.4.4乳糖无菌性试验
4.4.4.1方法：
将经过Co60辐射灭菌的乳糖粉末按无菌操作进行取样。
按中国药典2005年版附录“无菌检查法”对乳糖样品进行无菌检查。
胶塞：7000个/批
玻璃瓶：7000只/批（10ml）
铝盖：7000只/批
4.3.2要求
4.3.2.1灌装批量：每批至少灌装6300瓶，控制分装速度。
4.3.2.2模拟分装前室内微生物数、尘粒数、温湿度、压差等指标应符合工艺要求。
4.3.2.3按正常生产程序，完成以下作业：
室内正常的清洁和消毒；
分装器具、胶塞桶的清洗、灭菌；
4.5.2.9记录最终分装数量、阳性对照数量、用于培养的有效数量。
4.5.3样品培养
4.5.3.1每条分装线培养基模拟灌装试验开始至结束时，分别灌装50瓶只含培养基的西林瓶作为培养基阴性对照；在分装过程中，另外单独分装50瓶只含有乳糖粉末的西林瓶以备将来乳糖无菌检验之需。
4.5.3.2取开始和结束时的培养基阴性对照各24瓶，按培养基细菌生长性试验规程进行接种，作为培养基阳性对照；随机抽取模拟灌装样品50瓶，按培养基细菌生长性试验规程进行接种，作为样品阳性对照。
4.5.2模拟灌装程序
4.5.2.1各岗位操作人员及QA人员按各自净化程序进入操作间。
4.5.2.2按4.3.2项要求完成规定的作业。
4.5.2.3确认胶塞的灭菌有效期。
4.5.2.4确认分装工器具的灭菌有效期。
4.5.2.5洗瓶准备就绪，按SOPP01201“洗瓶灭菌岗位操作规程”进行洗瓶灭菌操作。
4.5.4.1每批用于培养的有效西林瓶数量应不少于6300瓶。
4.5.4.2培养基阴性对照、培养基阳性对照及样品阳性对照的培养结果均为有效。
4.5.4.3在95％的置信度下，污染率≤0.1％，即6300瓶有效培养样品中不得有超过2瓶呈阳性。
5结果和评价
5.1记录所有阳性培养的西林瓶数量；
5.2评价环境、个人卫生的检测结果；
4.5培养基模拟灌装
4.5.1材料准备
4.5.1.1肉汤培养基：经湿热灭菌后送入无菌室。
4.5.1.2乳糖：经Co60照射后密封保存。按SOPP01104物料进出车间各生产区管理规程送入原料暂存间待用。
4.5.1.3西林瓶：在清包间除去外包装后送入西林瓶洗灭室。
4.5.1.4胶塞：在清包间除去外包装后送入胶塞洗灭室，清洗灭菌后放在桶中密封保存。
4.5.2.8 QA按照下列要求取样检验以下项目
被检物名称
检验项目
取样数量及检验方法
合格标准
西林瓶
无菌
每次模拟灌装试验时，于每条分装线的进瓶轨道上，随机抽取西林瓶10只，按SOPQ01209进行取样和检验
应无细菌生长
胶塞
无菌
每次模拟灌装试验时，于每条分装线的胶塞振荡器中，随机抽取胶塞30只，按SOPQ01209进行取样和检验
记录人
4.5.3.3将上述培养基阴性对照、培养基阳性对照、样品阳性对照及培养基模拟灌装样品先置于23℃～28℃的温度下至少培养7天，然后转入30℃～35℃至少培养7天。在培养前振荡所有西林瓶，使其中乳糖充分溶解在培养基中并使培养基充分接触胶塞。
培养过程中仔细观察阴性对照、阳性对照及样品培养情况并作记录。
4.5.4可接受合格标准
操作人员手部菌落CFU/皿
1
2
菌落总数
结果判断
备注：
检验人
复核人
责任人
附表二：
培养基名称
培养基批号
培养基来源
配制日期
检验日期
报告日期
检验依据
检验结果
(培养温度：细菌：30℃～35℃，真菌：23℃～28℃)
培养天数
菌别
1
2
3
4
5
6
7
1
2
3
4
5
6
1
2
3
4
5
6
空白对照
结果判断
结论：本品按检验以上项目，结果规定。
4.4预备试验…………………………………………………………………6
4.5培养基模拟灌装…………………………………………………………………7
5结果与评价………………………………………………………………………9
6再验证周期………………………………………………………………………9
附表一：无菌检查记录…………………………………………………10
5.3记录培养基、胶塞、西林瓶的无菌检验结果。
6再验证周期
按GMP要求每年进行一次培养基模拟灌装试验，每次至少1批。
附表一：
名称
批号
来源
配制日期
检验日期
报告日期
检验结果
(培养温度：30℃-35℃下培养7天)
天数
管号
1
2
3
4
5
6
7
1
2
3
4
5
6
7
8
结果判断
培养皿号
操作台沉降菌CFU/皿
操作室沉降菌
CFU/皿
4.4.4.2结果判断：培养14天后，所有检品均应无菌。
4.4.5乳糖溶解性试验
4.4.5.1方法：
用经湿热灭菌，温度为30℃左右的肉汤培养基将经过Co60辐射灭菌的乳糖粉末分别稀释成5%和10%的样品溶液。
目视检查不同浓度样品溶液中乳糖的溶解情况。
4.4.5.2结果判定：样品溶液应澄清。如有沉淀，也应轻摇易散。
4.2验证内容
验证内容应包括：培养基微生物生长性能试验、培养基无菌性试验、乳糖抑菌性试验、乳糖无菌检验、乳糖溶解性试验、西林瓶及胶塞无菌性检验、环境微生物监测、模拟正常无菌分装、装有培养基的西林瓶的恒温培养及培养结果的判断等。
4.3验证所需材料及要求
4.3.1验证所需材料
液体肉汤培养基：80L/批
乳糖：5kg/批
应无细菌生长
培养基
无菌
按无菌检验规程进行
应无细菌生长
乳糖
无菌
按无菌检验规程进行
应无细菌生长
人员
手部
按SOPQ01206进行
应符合STPS04001的规定
工作服表面
按SOPQ01206进行
应符合STPS04001的规定
设备
表面细菌
应符合STPS04001的规定
无菌室
沉降菌
应符合STPS04001的规定
胶塞的清洗、灭菌；
无菌工作服的清洗灭菌；
液体灌装机配套的针头、硅胶管等的清洗灭菌；
4.3.2.4最多数量的操作者在无菌室内参与操作。
4.3.2.5分装时间按正常班次进行，从8:30～11:30，12:30～17:00期间分装，分装过程中可停顿，保证分装持续时间应有6小时。
4.3.2.5模拟产品批号的编制：由于生产线数量多，样品批量大，所以对每条线每次验证的产品编制批号，便于区分与管理。
检验人
复核人
责任人
附表三：
检验日期
报告日期
检验依据
检验结果
(培养温度：细菌：30℃～35℃，真菌：23℃～28℃)
培养天数
菌别
1
2
3
4
5
6
7
1
2
3
4
1
2
3
4
阳性
对照
阳性
对照
结果判断
结论：本品按检验以上项目，结果规定。
检验人
复核人
责任人
附表四：
日期
时间
1#（℃）
2#（℃）
3#（℃）
4#（℃）
5#（℃）
附表二：培养基灵敏度检查记录………………………………………………11
附表三：无菌检查验证记录……………………………………………………12
附表四：培养室温度记录……………………………………………………13
1目的
通过培养基模拟灌装试验确认粉针车间在现有设备和环境下，按现有标准操作规程操作，执行现行分装工艺规程能生产出合格的无菌分装产品来。
4.5.2.6分装线运行，按SOPP01202“分装岗位操作规程”进行操作，按0.5g/瓶调整乳糖装量，灌装头对准瓶口，按7ml/瓶调整液体培养基装量，进行乳糖分装和培养基灌装。
4.5.2.7西林瓶首先装入规定装量的乳糖，再装入规定装量的液体培养基后盖胶塞，转入下道工序轧盖，按分装顺序将轧盖后的瓶子装入箱中并编号。
4.4.1.2结果判断：至少50%以上接种微生物的试管中出现明显的接种微生物生长，判该肉汤培养基灵敏度检查符合规定。
4.4.2培养基无菌性试验
4.4.2.1方法：
肉汤培养基经湿热灭菌后，置于30℃～35℃下培养7天。
取经湿热灭菌的肉汤培养基各10ml，分装于6支无菌试管中，于30℃～35℃下培养7天。
2概述
培养基模拟灌装试验用于证明在规定的环境、工艺和操作条件下，整个生产过程能有效地防止微生物污染，保证最终产品的无菌可靠性达到可接受的合格标准。
在粉针剂分装线上，先将经过辐射灭菌的乳糖粉末分装到西林瓶中，再将无菌的液体肉汤培养基灌装到西林瓶中，经盖塞、轧盖后进行恒温培养，通过培养结果以确认无菌分装工艺的可靠性。整个操作过程应模拟正常的粉针剂生产状态。
4.4.2.2结果判断：两者均应无浑浊出现。
4.4.3乳糖抑菌性试验
4.4.3.1方法：
将经过Co60辐射灭菌的乳糖粉末按无菌操作进行取样。
用经湿热灭菌的肉汤培养基将上述乳糖样品分别稀释成5%和10%的样品溶液。
分别吸取不同浓度样品溶液各10ml，分别分装于4支无菌试管中，其中两支接种金黄色葡萄球菌菌液(10～100CFU/ml)1ml，两支接种白色念珠菌菌液(10～100CFU/ml)1ml。
3验证依据…………………………………………………………………………4
4验证程序………………………………………………………………4
4.1验证所需文件………………………………………………………………………4
4.2验证内容………………………………………………………………………5
4.3验证所需材料及要求……………………………………………………………5
日期两位数
月份两位数
年份两位数
例如：批号090920代表该批模拟产品是2009年09月20日生产验证产品。
4.4预备试验
4.4.1培养基微生物生长性能试验
4.4.1.1方法：取金黄色葡萄球菌、白色念珠菌的稀释菌液(10～100CFU/ml)各1ml，分别接种至装有9ml肉汤培养基的无菌试管各6支。分别在30℃～35℃、23℃～28℃培养箱中各培养7天。
记录以下数据：
室内温度、相对湿度、压差；
参wenku.baidu.com分装人员。
按如下规定，在模拟分装中开展下列活动：
常规质量检查
装量检查：开工检查5支，过程抽查1次/5min
非常规性质量活动：
疏通阻塞的胶塞轨道：至少5次
扶正跌倒的空瓶：至少3次
胶塞加料：至少4次
乳糖加料：至少4次
按生产要求详细记录操作细节。
每天完成1批的培养基模拟灌装任务。
文件编号:STPV03001-01
生效日期：见批准日期
页码：
粉针车间无菌分装工艺
再验证方案
（苏州）有限公司
验证方案起草
部门
起草人
职务
签字
日 期
验证方案审核
部门
姓名
职务
签字
日 期
验证方案批准
批准人
职务
签字
日 期
1目的………………………………………………………………………………4
2概述………………………………………………………………………………4
粉针车间共有4条粉针剂分装线。本次培养基模拟灌装试验是在车间空气净化系统验证、水系统验证、设备验证完成并合格的基础上，对上述粉针剂分装线进行的验证。
3验证小组
部门
人员
职务
职责
备注
组长
4验证程序
4.1验证所需文件
人员、物料进出粉针车间洁净区管理规程、洗瓶灭菌岗位操作规程、分装岗位操作规程、微生物监测规程、瓶塞无菌检验规程、乳糖及培养基的无菌性检验规程、培养基细菌生长性试验规程、乳糖细菌生长性试验规程等。
用空白肉汤培养基接种相同的金黄色葡萄球菌和白念珠菌作为阳性对照。
于30℃～35℃（或23℃～28℃）下培养7天，应每天观察微生物生长情况。
4.4.3.2结果判断：全部样品、对照品均应有明显的微生物生长。
4.4.4乳糖无菌性试验
4.4.4.1方法：
将经过Co60辐射灭菌的乳糖粉末按无菌操作进行取样。
按中国药典2005年版附录“无菌检查法”对乳糖样品进行无菌检查。
胶塞：7000个/批
玻璃瓶：7000只/批（10ml）
铝盖：7000只/批
4.3.2要求
4.3.2.1灌装批量：每批至少灌装6300瓶，控制分装速度。
4.3.2.2模拟分装前室内微生物数、尘粒数、温湿度、压差等指标应符合工艺要求。
4.3.2.3按正常生产程序，完成以下作业：
室内正常的清洁和消毒；
分装器具、胶塞桶的清洗、灭菌；
4.5.2.9记录最终分装数量、阳性对照数量、用于培养的有效数量。
4.5.3样品培养
4.5.3.1每条分装线培养基模拟灌装试验开始至结束时，分别灌装50瓶只含培养基的西林瓶作为培养基阴性对照；在分装过程中，另外单独分装50瓶只含有乳糖粉末的西林瓶以备将来乳糖无菌检验之需。
4.5.3.2取开始和结束时的培养基阴性对照各24瓶，按培养基细菌生长性试验规程进行接种，作为培养基阳性对照；随机抽取模拟灌装样品50瓶，按培养基细菌生长性试验规程进行接种，作为样品阳性对照。
4.5.2模拟灌装程序
4.5.2.1各岗位操作人员及QA人员按各自净化程序进入操作间。
4.5.2.2按4.3.2项要求完成规定的作业。
4.5.2.3确认胶塞的灭菌有效期。
4.5.2.4确认分装工器具的灭菌有效期。
4.5.2.5洗瓶准备就绪，按SOPP01201“洗瓶灭菌岗位操作规程”进行洗瓶灭菌操作。
4.5.4.1每批用于培养的有效西林瓶数量应不少于6300瓶。
4.5.4.2培养基阴性对照、培养基阳性对照及样品阳性对照的培养结果均为有效。
4.5.4.3在95％的置信度下，污染率≤0.1％，即6300瓶有效培养样品中不得有超过2瓶呈阳性。
5结果和评价
5.1记录所有阳性培养的西林瓶数量；
5.2评价环境、个人卫生的检测结果；
4.5培养基模拟灌装
4.5.1材料准备
4.5.1.1肉汤培养基：经湿热灭菌后送入无菌室。
4.5.1.2乳糖：经Co60照射后密封保存。按SOPP01104物料进出车间各生产区管理规程送入原料暂存间待用。
4.5.1.3西林瓶：在清包间除去外包装后送入西林瓶洗灭室。
4.5.1.4胶塞：在清包间除去外包装后送入胶塞洗灭室，清洗灭菌后放在桶中密封保存。
4.5.2.8 QA按照下列要求取样检验以下项目
被检物名称
检验项目
取样数量及检验方法
合格标准
西林瓶
无菌
每次模拟灌装试验时，于每条分装线的进瓶轨道上，随机抽取西林瓶10只，按SOPQ01209进行取样和检验
应无细菌生长
胶塞
无菌
每次模拟灌装试验时，于每条分装线的胶塞振荡器中，随机抽取胶塞30只，按SOPQ01209进行取样和检验
记录人
4.5.3.3将上述培养基阴性对照、培养基阳性对照、样品阳性对照及培养基模拟灌装样品先置于23℃～28℃的温度下至少培养7天，然后转入30℃～35℃至少培养7天。在培养前振荡所有西林瓶，使其中乳糖充分溶解在培养基中并使培养基充分接触胶塞。
培养过程中仔细观察阴性对照、阳性对照及样品培养情况并作记录。
4.5.4可接受合格标准
操作人员手部菌落CFU/皿
1
2
菌落总数
结果判断
备注：
检验人
复核人
责任人
附表二：
培养基名称
培养基批号
培养基来源
配制日期
检验日期
报告日期
检验依据
检验结果
(培养温度：细菌：30℃～35℃，真菌：23℃～28℃)
培养天数
菌别
1
2
3
4
5
6
7
1
2
3
4
5
6
1
2
3
4
5
6
空白对照
结果判断
结论：本品按检验以上项目，结果规定。
4.4预备试验…………………………………………………………………6
4.5培养基模拟灌装…………………………………………………………………7
5结果与评价………………………………………………………………………9
6再验证周期………………………………………………………………………9
附表一：无菌检查记录…………………………………………………10
5.3记录培养基、胶塞、西林瓶的无菌检验结果。
6再验证周期
按GMP要求每年进行一次培养基模拟灌装试验，每次至少1批。
附表一：
名称
批号
来源
配制日期
检验日期
报告日期
检验结果
(培养温度：30℃-35℃下培养7天)
天数
管号
1
2
3
4
5
6
7
1
2
3
4
5
6
7
8
结果判断
培养皿号
操作台沉降菌CFU/皿
操作室沉降菌
CFU/皿
4.4.4.2结果判断：培养14天后，所有检品均应无菌。
4.4.5乳糖溶解性试验
4.4.5.1方法：
用经湿热灭菌，温度为30℃左右的肉汤培养基将经过Co60辐射灭菌的乳糖粉末分别稀释成5%和10%的样品溶液。
目视检查不同浓度样品溶液中乳糖的溶解情况。
4.4.5.2结果判定：样品溶液应澄清。如有沉淀，也应轻摇易散。
4.2验证内容
验证内容应包括：培养基微生物生长性能试验、培养基无菌性试验、乳糖抑菌性试验、乳糖无菌检验、乳糖溶解性试验、西林瓶及胶塞无菌性检验、环境微生物监测、模拟正常无菌分装、装有培养基的西林瓶的恒温培养及培养结果的判断等。
4.3验证所需材料及要求
4.3.1验证所需材料
液体肉汤培养基：80L/批
乳糖：5kg/批
应无细菌生长
培养基
无菌
按无菌检验规程进行
应无细菌生长
乳糖
无菌
按无菌检验规程进行
应无细菌生长
人员
手部
按SOPQ01206进行
应符合STPS04001的规定
工作服表面
按SOPQ01206进行
应符合STPS04001的规定
设备
表面细菌
应符合STPS04001的规定
无菌室
沉降菌
应符合STPS04001的规定
胶塞的清洗、灭菌；
无菌工作服的清洗灭菌；
液体灌装机配套的针头、硅胶管等的清洗灭菌；
4.3.2.4最多数量的操作者在无菌室内参与操作。
4.3.2.5分装时间按正常班次进行，从8:30～11:30，12:30～17:00期间分装，分装过程中可停顿，保证分装持续时间应有6小时。
4.3.2.5模拟产品批号的编制：由于生产线数量多，样品批量大，所以对每条线每次验证的产品编制批号，便于区分与管理。
检验人
复核人
责任人
附表三：
检验日期
报告日期
检验依据
检验结果
(培养温度：细菌：30℃～35℃，真菌：23℃～28℃)
培养天数
菌别
1
2
3
4
5
6
7
1
2
3
4
1
2
3
4
阳性
对照
阳性
对照
结果判断
结论：本品按检验以上项目，结果规定。
检验人
复核人
责任人
附表四：
日期
时间
1#（℃）
2#（℃）
3#（℃）
4#（℃）
5#（℃）
附表二：培养基灵敏度检查记录………………………………………………11
附表三：无菌检查验证记录……………………………………………………12
附表四：培养室温度记录……………………………………………………13
1目的
通过培养基模拟灌装试验确认粉针车间在现有设备和环境下，按现有标准操作规程操作，执行现行分装工艺规程能生产出合格的无菌分装产品来。
4.5.2.6分装线运行，按SOPP01202“分装岗位操作规程”进行操作，按0.5g/瓶调整乳糖装量，灌装头对准瓶口，按7ml/瓶调整液体培养基装量，进行乳糖分装和培养基灌装。
4.5.2.7西林瓶首先装入规定装量的乳糖，再装入规定装量的液体培养基后盖胶塞，转入下道工序轧盖，按分装顺序将轧盖后的瓶子装入箱中并编号。
4.4.1.2结果判断：至少50%以上接种微生物的试管中出现明显的接种微生物生长，判该肉汤培养基灵敏度检查符合规定。
4.4.2培养基无菌性试验
4.4.2.1方法：
肉汤培养基经湿热灭菌后，置于30℃～35℃下培养7天。
取经湿热灭菌的肉汤培养基各10ml，分装于6支无菌试管中，于30℃～35℃下培养7天。
2概述
培养基模拟灌装试验用于证明在规定的环境、工艺和操作条件下，整个生产过程能有效地防止微生物污染，保证最终产品的无菌可靠性达到可接受的合格标准。
在粉针剂分装线上，先将经过辐射灭菌的乳糖粉末分装到西林瓶中，再将无菌的液体肉汤培养基灌装到西林瓶中，经盖塞、轧盖后进行恒温培养，通过培养结果以确认无菌分装工艺的可靠性。整个操作过程应模拟正常的粉针剂生产状态。
4.4.2.2结果判断：两者均应无浑浊出现。
4.4.3乳糖抑菌性试验
4.4.3.1方法：
将经过Co60辐射灭菌的乳糖粉末按无菌操作进行取样。
用经湿热灭菌的肉汤培养基将上述乳糖样品分别稀释成5%和10%的样品溶液。
分别吸取不同浓度样品溶液各10ml，分别分装于4支无菌试管中，其中两支接种金黄色葡萄球菌菌液(10～100CFU/ml)1ml，两支接种白色念珠菌菌液(10～100CFU/ml)1ml。
3验证依据…………………………………………………………………………4
4验证程序………………………………………………………………4
4.1验证所需文件………………………………………………………………………4
4.2验证内容………………………………………………………………………5
4.3验证所需材料及要求……………………………………………………………5