生物利用度与生物等效性_生物药剂学

具体方案


连服一定时间，不少于待测药物7个半衰期后, 开始测定谷浓度,至少测三次,以确证达到稳态。 达稳态后至少要测定一个剂量间隔的血药浓度 -时间曲线,特别要注意测定给药前(0时间)与剂 量间隔末(τ时间)的血药浓度,其他采样时间可 参考单剂量实验安排,以便求得生物利用度 最好能测定达稳态后全天服药的血药浓度-时 间曲线,特别对那些在一天内吸收与处置容易 发生节律变化的药物。
具体方案


受试者禁食10h后,早晨空腹时以200ml 水将药吞服,服药后4h时统一食谱的标准 餐。 整个采样时间至少3~5个半衰期。如果 药物半衰期未知,采样需持续到血药浓度 为峰浓度的1/10~1/20。
采样安排:



根据预试验结果进行,一个完整的口服血 药浓度一时间曲线,应包括吸收相、平衡 相与消除相。 服药前采样一次,吸收相与平衡相各采样 3次,消除相采样4~8次,总数11~15次。 对个别药物,若采样次数较少,应说明理由
生物利用度与生物等效性
生物利用度



生物利用度(bioavailability,BA)是指药物吸 收进入大循环的速度与程度。 生物利用度可分绝对生物利用度与相对生物利 用度 绝对生物利用度是以静脉注射制剂为参比标准, 通常用于原料药及新剂型的研究 相对生物利用度则是剂型之间或同种剂型不同 制剂之间的比较研究,一般是以吸收最好的剂 型或制剂为参比标准。
分析方法的指标与要求



测定方法要求专属性强、准确性高、精 密、灵敏的分析方法。 要求绝对回收率不低于70%,日内、日 间相对标准偏差(RSD%)小于10%,浓 度 很 低 ( 如 ng 水 平 ), 也 可 小 于 15% 或 20% 并提供分析方法的最低检测浓度。
单剂量给药计划




如试验制剂与参比制剂两种进行比较则采用双 处理、两周期随机交叉试验设计 两周期间称洗净期,一般相当药物10个半衰期, 通常一周 给药剂量一般应与该制剂临床治疗剂量一致, 且被试验制剂与标准制剂总剂量应相等。如非 临床治疗剂量,应提供剂量设置的足够依据。 若剂量不等应说明原因 对非线性动力学的药物要用两个不同剂量进行 试验
治疗指数窄的药物


治疗指数是毒性浓度与有效浓度的 比值 治疗指数窄的药物制剂如苯妥英钠， 若生物利用度不一致,过高可能引起 中毒,过低可能达不到治疗浓度
水溶性低的药物

例如水溶解度低于5mg/ml的,此类 药物溶解少,如果剂型设计不当或制 剂处方设计不好,均能影响生物利用 度。
溶解速度慢的药物
绝对生物利用度
相对生物利用度
生物等效性.


在相同实验条件下,给予相同剂量的药剂 等效制剂,它们吸收的速度与程度没有明 显差别的产品叫生物等效产品。 当吸收速度的差别没有临床上的意义时, 某些药物制剂其吸收程度相同而速度不 同,也可认为生物等效。
药剂等效性

药剂等效性是指同一药物相同剂量制成 同一剂型,但非活性成分不一定相同,在含 量、纯度、含量均匀度、崩解时间、溶 出速率符合同一规定标准的制剂。
多剂量试验的结果处理

实验数据整理与单剂量试验相同。 然后计算每一个受试者生物利用度或生 物等效性有关参数,并求出平均值与标准 差,列表。

平均稳态血药浓度
体内外相关性研究


一旦这种关系建立后, 就可能用体外试验代替体内试验,即用体 外溶出或释放试验结果作为制剂产品体 内生物利用度特性的指示。 同时,也可用于筛选处方,保证制剂产品体 内外性能的一致性
)研究对象



一般在人体内进行。应选择正常、健康的自愿 受试者,受试者应在各种条件一致的情况下进 行。(个别毒性大的药物如抗癌药,可以采用动 物) 受试者选择条件:年龄一般18~40岁,男性,体 重为标准体重, 受试者应经过肝、肾功能及心 电图等项检查,试验前停用一切药物, 试验期间, 禁忌烟酒。 受试者人数,可考虑12例。国外一般用24例。 新药研究到底选用多少例,应根据卫生行政部 门颁布的指导原则的规定确定,不得随意制订。
专属性

必须证明所测药物为原形药或其 代谢产物。
重现性

用RSD%表示 药物加入生物样品中反复测定的相对标 准偏差,在实际所用标准曲线(至少四个 浓度)范围内,日内变异系数争取达到5% 以 内 , 但 不 能 越 过 10% 或 20%(ng 水 平)。.
灵敏度

一般以ng(或ug/ml)生物样品表示。 要求能测出3~5个半衰期后的血药浓度 或者能检测出Cmax的1/10浓度。

研究目的及内容


临床前进行药物动力学研究,目的在于了 解新药在动物体内动态变化的规律及特 点,给临床合理用药提供参考; 其内容包括药物的吸收、分布、排泄、 蛋白结合等。根据数学模型,求算重要的 药物动力学参数
药物在生物样品中的分离与测 定




建立一个专属性强、准确、重现性好、 灵敏的测定方法 (一)专属性 (二)重现性. (三)灵敏度. (四)标准曲线及回收率 (五)分离及测定

如多晶型药物,溶剂化物、粒度影响 吸收的药物
赋形剂比例高的产品

如赋形剂与活性成分之比为5:1的情 况。因为赋形剂多,有时对主药会产 生一定的影响
免做生物等效性试验的药物
有些国家市售非处方药物:其中包括


维生素类的保健用品; 经有关主管部门批准免作临床试验 的新的非处方复方制剂; 长期使用后安全系数大的处方药物 转变为非处方药物
体外溶出时间过程和体内时间 过程的参数之间存在相关关系。


这一相关的方法主要是利用统计矩分析原理, 可以将体外平均溶出时间和体内平均滞留时间 或体内平均溶出时间进行比较。 如:a：体外平均溶出时间对体内平均溶出时间 B：体外平均溶出时间对体内平均滞留时间 C：体外溶出速度常数对体内吸收速度常数
生物利用度的计算

绝对生物利用度与相对生物利用度：用 药时曲线下面积的数据进行计算。
多次给药计划(多剂量给药计划



缓释、控释制剂除进行单剂量试验外,还要求 进行多次给药试验 多次给药同样采用交叉试验设计,洗净期一周, 受试者选择、人数、制剂、分析方法等研究条 件与单剂量法相同, 缓释、控释制剂按设计要求给药(如每天一次 或二次),若参比制剂为普通速释制剂,则按临床 常规方法给药(如每天二次或三次) ；
以下几类药物,进行生物利用度 研究更有必要




1.预防与治疗严重疾病的药物 2.治疗指数窄的药物 3.水溶性低的药物 4.溶解速度慢的药物 5.有胃肠道中生物转化或在胃肠中不稳定的药 物 6.有特殊理化性质的药物 7.赋形剂比例高的产品
预防与治疗严重疾病的药物

这类药物的质量对治疗效果影响较大,生 物利用度上的差别,有时会带来严重的后 果。

某一特定时间点体外溶出量和 体内药动学参数之间相关性

如a:时间t时的溶出量对AUC B:时间t时的溶出量对Cmax C:时间t时的溶出量对平均滞留时间MRT
体外溶出某一百分数所需时间与 体内药动学参数之间有相关性。

a :Tx%对AUC b :Tx%又才Cmax c : Tx%对MRT
试验制剂与标准参比制剂



试验制剂应是中试以上规模生产出来的,国外 规定为大生产批量的10%或10万片以上的规 模。 绝对生物利用度研究,需选择静脉注射剂作为 标准参比制剂。 相对生物利用度或生物等效性的研究,可选用 已批准上市的、质量优良的同类剂型或相关剂 型产品为参比制剂。应该说明,上述已批准上 市系指国内经批准上市与国外产品经我国卫生 部门批准在我国上市的产品
意义



它是药物制剂质量的重要指标,是新药开 发与研究的基本内容 药典及部颁标准收载的药物,改变剂型而 不改变给药途径,测定生物利用度有更重 要的意义,可以免作临床验证。 有些药物临床指标不够明确而生物利用 度的测定更显重要。
AUC Tmax Cmax


药物血药浓度-时间曲线下的面积AUC与药物 吸收总量成正比,因此它代表药物吸收的程度。 达峰时Tmax表示吸收的速度。 而峰浓度Cmax是与治疗效果及毒性水平有关 的参数,也与药物吸收数量有关。Cmax太大, 超过最小毒性浓度,则能导致中毒。若Cmax达 不到有效浓度,则无治疗效果
生物等效性与药剂等效性不同
二者的主要区别 药剂等效性没有反映药物制剂在体内的 情况 生物利用度或生物等效性的研究,反映了 药物制剂的生物学标准,对临床疗效提供 直接的证明
目前实际要求进行生物利用度 的药物主要有


(1)新开发的药物产品,特别是口服 制剂。 (2)改变剂型的产品 (3)改变处方与工艺的产品(仿制产 品)。
单剂量试验结果处理


列出试验制剂与标准参比制剂每一个受 试的血药浓度与时间的原始数据,同时计 算平均值与标准差,列表并作图 计算每受试者生物利用度或生物等效性 有关参数,并求出平均值与标准差,列表

AUCo-t用梯形法计算。 T1/2=0.693/K。 Cmax、Tmax通过实验数据直接求出, 或用抛物线法求得。
体内外相关性有三种情况



整个体外溶出、释放时间过程和整个体 内时间过程之间存在相关关系 体外溶出时间过程和体内时间过程的参 数之间存在相关关系。 单点相关
整个体外溶出、释放时间过程和整个体内
时间过程之间存在相关关系


具有这种相关关系· 其体外溶出曲线，和 体内整个吸收曲线存在相关关系,这是最 高水平的相关系。 体内吸收曲线可通过Wagner-Nelson法 或Loo-Reegelman法求得。
体外溶出参数与体内药动学参数 之间有相关性

a:溶出速度常数kd或K。对Cmax或AUC B: MDT体外对Cmax或AUC
影响生物利用度的因素

剂型的影响 药物在胃肠道内的代谢分解 肝脏首过作用 受试者本身变易的影响
剂型的影响



同种药物不同剂型,生物利用度往往不同。 同种剂型,由于处工艺不同,有时生物利用 度也不同 产生这种现象的原因,主要剂型的性质与 处方组成影响药物的吸收。 这个问题是当前某些产品质量存在的主 要问题,应通过改进剂型设计和制剂处方 加以解决。
为单点相关关系
某一溶出时间点,如T50%、T90%,和某一药 动学参数如AUC、Cmax或tmax存在相关关 系。可有以下三种情况 （1）某一特定时间点体外溶出量和体内药动学 参数之间相关性。 (2)体外溶出某一百分数所需时间与体内药动 学参数之间有相关性。 (3〉体外溶出参数与体内药动学参数之间有相 关性

溶解速度慢的药物,用法定方法在 30min内溶解少于50%的药物。也 就是在整个吸收过程中,溶解速度是 限速步骤,药物剂型因素对这类药物 制剂生物利用度有显著的影响
有胃肠道中生物转化或在胃肠 中不稳定的药物。


此类制剂若设计不好，常造成生物 利用度低 通常需包衣或制成特殊剂型
有特殊理化性质的药物
药物在胃肠道内的代谢分解

某些药物在胃肠道内停留时间较长,易受 胃肠内微生物或酶的作用而发生代谢分 解,使生物利用度降低。
肝脏首过作用


心得安、利多卡因等药物均有一定程度 的肝脏首过作用 首过作用的程度,可以用药物口服或静注 后得到的曲线下的面积来预测。
受试者本身变异的影响


测求生物利用度,应进行交叉试验,以消除受试 者之间药物清除率(KV)的变异。 但是有时这些研究仍受到受试者本身变异的影 响,也就是同一受试者对同次数所给药物消除 作用不完全相同,药物消除变异越大,F或Fr估算 的标准差也越大。 为了减少个体自身差异性的影响,一般假设分 布容积不变,而校正消除速度常数或半期的差 别。这就是半衰期校正法,
)标准曲线及回收率


1.要指明药物的化学纯度。 2.要制备药物在血、尿、粪、胆汁及组 织匀浆等中的标准曲线,每条标准曲线在 应用浓度范围内,最少包含四个药物浓度; 并指出其相关系数。 3、要注意不同组织的空白干扰及回收率 可能不同，绝对回收率低于70％。
评价(测定)生物利用度的方法.
血药浓度法 尿药浓度数据法

梯形法
积分法
尿药浓度数据法（7个半衰期）
生物利用度(生物等效性)的实 验设计



研究对象 试验制剂与标准参比制剂 分析方法的指标与要求 单剂量给药计划 单剂量试验结果处理 生物利用度的计算 多次给药计划 结果处理 结果统计分析