药物性肝损伤 PPT

3、美国引起急性肝炎的药物中，对乙酰氨基酚约 占半数，同时也是引起肝损伤、肝移植的第一位原 因；
4、大陆引起重型药物性肝损害的药物分别是中药、 抗结核联用药、抗生素；

Liver Int 2007; 27: 465-474
wk.baidu.com
实用医技杂志2008；15:1728-1730
DILI临床特点（1）
（2） CYP450代谢产物与细胞大分子如蛋白质等相互 作用，可导致蛋白质结构破坏、失活，脂质过氧化、 DNA损伤等；
（3）活性代谢产物还可能破坏离子梯度，使钙离子转 运障碍；还可能损伤线粒体蛋白，抑制ATP合成，致 肝细胞脂肪变性等，这些细胞损害最终导致肝细胞坏 死、凋亡、甚至肝衰竭。
药物直接肝毒性特点
药物性肝损伤 （Drug-induced liver injury,DILI)
概念
药物性肝损伤（DILI）是指由药物或其代谢产物引 起的肝损伤；
可以发生在原来没有肝脏疾病的人群或以往有基础 肝脏疾病的患者中；
常发生在用药后5-90d。
Dig Dis Sci,2007,52:2463-2471
乙酰化
甲基化 结合 葡萄糖醛酸 硫酸基 谷胱甘肽
肾脏排泄
代谢产 物
胆道排出
(水溶性)
药物和代谢产物的直接作用（1）
（一）直接损伤
（1）正常情况下经过 CYP450 催化后失活的药物，因 种种原因导致 CYP450 活性降低或消失的情况下， 那些未经代谢的原药势必在体内过量蓄积形成中毒。 药物本身对 CYP450 的抑制是产生这类中毒的最常 见因素；
1、临床表现不典型、实验室检验无特异性，与药 物关系较为隐蔽，用药后出现症状的时间差异性较 大。
2、临床表现多样，不具有特异性，其表现与急性 病毒性肝炎、胆囊炎、PBC、AIH等可能相似；
3、从无临床症状只有转氨酶升高到暴发性肝衰竭 都可以出现，临床最常见的类型是急性肝炎；
4、应根据可能的临床线索早期识别。
维生素制剂
13 (0.77%)
抗真菌剂
13 (0.77%)
保健药
12 (0.71%)
痛风用药
12 (0.71%)
降血脂药
11 (0.65%)
非治疗药
9 (0.53%)
呼吸病用药
6 (0.36%)
免疫抑制剂
6 (0.36%)
泌尿生殖系用药 4 (0.24%)
骨代谢改善药 2 (0.12%)
常见肝损害的中草药
临床特点（2）
根据药物和肝脏的特点，DILI可分为两大类： 1、可预测性：也称本质性肝损伤，可复制动物模
型，肝损伤的发生和严重程度与药物剂量呈正相关， 潜伏期短，如对乙酰氨基酚、氨甲喋呤等； 2、不可预测性：也称特异性肝损伤，其发病不可 预测，不能复制动物模型，肝损害与药物剂量无关， 潜伏期长短不一，常发生在用药后5-90d，任何药 物都可能发生。
麻黄
大白屈菜
石蚕属植物
金不换
阔叶灌丛叶
鼠李糖 番泻叶 芫花 土荆芥 萱草根 丁香 天花粉 小柴胡汤
常见肝损伤药物
1、国外报道常见引起肝损伤药物为对乙酰氨基酚、 抗生素、NSAID、胺碘酮、抗结核药；
2、大陆主要为抗生素、解热镇痛药、抗结核药、 中草药、抗肿瘤药；
雷公藤 昆明山海棠 千里光 苍耳子 艾叶 蓖麻子 一叶秋 油桐子 黑面叶 相思子 望江南子 野百合 鱼藤 合欢皮 猪屎豆
苦楝子 苦楝皮 贯众 钩吻 及己 黄药子 藤黄 大风子 常山 薄荷 棉花子 喜树 马桑叶 冬青叶 地榆
Curr Opion Gastroenterlo,2008,24(3):287-297
常见肝损伤的药物
1687起药物性肝病药物分类
抗生素
371 (21.99%）
抗结核药 200 (11.86%)
解热镇痛剂 124 (7.35%)
化疗药
122 (7.23%)
心血管用药 109 (6.46%)
精神科用药 101 (5.99%)
药物或其代谢产物直接损伤肝脏 1.可预测 2.直接毒性 3.剂量依赖 4.在实验动物模型上可复制
代表药物：扑热息痛、四氯化碳、氟烷、2-硝基丙烷、 三氯乙烷
药物和代谢产物的直接作用（2）
（二）间接损伤
主要通过药物对肝细胞正常代谢的干扰，继之发生结构的改变 导致，根据干扰代谢的环节不同，分为：
1、细胞毒型：药物选择性地干扰肝细胞的某个环节，最终影 响蛋白质的合成，导致肝细胞脂肪变性或坏死，如四环素、硫 唑嘌呤、甲氨蝶呤等；
DILI的流行病学
美国疾控中心资料显示，近5年美国每年发生急性 肝衰竭（AHF）1600例，对乙酰氨基酚所致的DILI 占41%，在引发小儿AHF的病例中，其高居第二位； 抗生素则是非对乙酰氨基酚所致的DILI的主要原因；
在亚洲，中草药是最常见的引起DILI的原因；
接受药物治疗患者住院期间约1%可发DILI。
一般市售药 97 (5.75%)
中药
80 (4.74%)
激素制剂 78 (4.62%)
抗过敏剂 63 (3.73%)
其它
68 (4.03%)
实用肝脏病杂志，2008,11（3）： 191192
抗凝药
61 (3.62%)
抗癌中药
48 (2.85%)
糖尿病用药
47 (2.79%)
神经科用药
30 (1.78%)
Gut 2009;58:1555–1564
药物性肝病的发病机制
致病药物
个体状况 遗传因素
DILI的基本发病机制
1、中毒性肝损害

直接损害

间接损害

免疫介导性肝损害

炎症反应

线粒体失能
2、机体对药物的特异质反应
正常肝脏的药物代谢过程（生物转化）
药物 非极性 (脂溶性)
Ⅰ相 Ⅱ相
氧化 还原 水解 P450 CYP1 CYP2 CYP3
DILI的流行病学
目前已知有1100多种药物可引起DILI DILI占药物不良反应的6% 在我国，DILI约占黄疸住院病人的2%～5%；
约占“急性肝炎”住院病人中10%； 在老年肝病中可达20%以上； 药物和毒素所致的暴发性肝衰竭占20-40%.
Eur J Clin Pharmacol 2005; 61: 135-143