成人隐匿性自身免疫性糖尿病研究进展

万方数据
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（ＩＬ）一１０．１０８２Ａ／Ｇ等位基因等，ＬＡＤＡ较Ｔ２ＤＭ人群 分布具有显著增加【ｌ ３｜。到目前为止，一些与Ｔ２ＤＭ 相关的易感基因例如：过氧化物酶体增殖物活化受 体１的Ｐｒ０１２Ａｌａ单核苷酸多态性、转录因子７类似 物２（ＴＣＦ７Ｌ２）基因多态性等是否也与ＬＡＤＡ发病 相关尚未见报道［１４－１５ Ｊ。
作者单位：３２５００３温州医学院附属第一医院内分泌代谢病科
该标准中起病年龄以３０岁作为切点并不是绝对的， 但大多数ＬＡＤＡ患者起病年龄还是从３０岁开始障］。 严格意义上讲发病年龄的界定应以包括临床前期在 内的自然病程为宜。而“６个月内不需使用胰岛素” 作为诊断标准之一也存在一定争议，譬如有研究表 明开始使用胰岛素的时间取决于临床诊断和ＧＡＤＡ 检测的频率旧】。目前实验室抗体检测是诊断ＬＡＤＡ 的较客观指标，相对ＩＣＡｓ而言，ＧＡＤＡ具有敏感性 高、长期稳定存在、检测方便且易于标准化等特点， 现逐渐成为诊断ＬＡＤＡ的金标准。最近，Ｆｏｕｒｌａｎｏｓ 等Ｍ１认为“迟发（１ａｔｅｎｔ）”一词容易造成误解，建议 临床实践中应使用更笼统的命名——成人自身免疫 性糖尿病（ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｉｎ ａｄｕｌｔｓ，ＡＤＡ）取代 ＬＡＤＡ，但尚未得到一致认可。此外，值得注意的 是，目前关于糖尿病分型诊断方面也存在较大争议。 Ｇａｌｅ”１多次提出：即便是１型与２型本身的确定也 存在一定的困难。例如Ｔ１ＤＭ早期，有近３０％伴有 胰岛素抵抗而后出现的是胰岛Ｂ细胞功能衰竭， Ｔ２ＤＭ在胰岛素抵抗之后也常常发生胰岛Ｂ细胞衰 竭。由此可以认为ＬＡＤＡ是位于Ｔ１ＤＭ和Ｔ２ＤＭ之 间的一种糖尿病，或许并不需要将其划分为一种特
由于ＬＡＤＡ在糖尿病人群中的比例较小，遗传 背景不像经典Ｔ１ＤＭ那样明确，而且这些基因在不 同种族的分布可能存在差异、也不能排除正常人群 中有重叠，故并不能作为ＬＡＤＡ的诊断标准之一。 ４ ＬＡＤＡ与胰岛自身抗体 ４．１相关自身抗体２０世纪９０年代初两类新的 胰岛细胞自身抗原相继被发现，分别是谷氨酸脱羧 酶（ＧＡＤ）６５和ＩＡ－２（又称胰岛素瘤相关蛋白－２）及 ＩＡ－２ｐ。ＧＡＤ有两种亚型，一种相对分子质量为 ６５ ０００ Ｕ（ＧＡＤ６５），另一种则为６７ ０００ １１（ＧＡＤ６７）， 两者具有６５％的同源性，在胰岛中表达占优势的是 ＧＡＤ６５。ＧＡＤ６５在胰岛细胞中的作用还不明确，而 某些糖尿病患者血清的ＧＡＤ６５自身抗体与ＧＡＤ６７ 存在交叉反应。ＩＡ－２是一种１０５ ８４７ ｕ大小的跨膜 蛋白，属于蛋白酪氨酸磷酸酶家族。ＩＡ－２１３与ＩＡ－２ 具有７４％的同源性，都对３７ ｋｕ和４０ ｋｕ的胰岛细 胞自身抗原产生抗原抗体反应，属于幼年起病的 Ｔ１ＤＭ患者的主要抗原，而ＬＡＤＡ及Ｔ２ＤＭ对ＩＡ－２－ ＣＯＯＨ末端的免疫反应性较低。Ｔｉｂｅｒｔｉ等¨刮研究 表明，检测ＩＡ－２（（２５６－７６０））Ａ片段区域对诊断ＬＡ— ＤＡ的敏感性最高。一般认为，ＧＡＤＡ与ＩＣＡｓ是诊 断ＬＡＤＡ的主要胰岛自身抗体；ＩＡ一２Ａ、ＩＡＡ阳性率 低，受病程、发病年龄影响较大，但由于它们与其他 自身免疫抗体合并存在的情况较少，特异性强，与 ＧＡＤＡ、ＩＣＡｓ联合检测时可提高诊断效能。另外，日 本Ｅｈｉｍｅ研究显示，甲状腺过氧化物酶抗体（ＴＰＯ－ Ａｂ）、甲状腺球蛋白抗体（ＴＧ．Ａｂ）也与ＬＡＤＡ患者Ｂ 细胞功能的进行性衰竭相关ⅢＪ。 ４．２ ＧＡＤＡ滴度与ＬＡＤＡ 目前对ＧＡＤＡ的研究 表明，其滴度高低也与ＬＡＤＡ的临床表现相关。 Ｂｕｚｚｅｔｔｉ等¨刮报道大样本ＬＡＤＡ研究中ＧＡＤＡ滴度 呈双峰分布，其中以３２为界，高滴度者具有严重胰 岛分泌障碍和自身免疫导致的高ＨｂＡｌｃ；而高体重
【Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ】Ｌａｔｅｎｔ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｉｎ ａｄｕｌｔｓ；Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ；Ｇｅｎｅｔｉｃｓ；Ａｕｔｏａｕｔｉｂｏｄｉｅｓ；Ｔｈｅｒａｐｙ （Ｉｎｔｅｒｎ Ｊ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ，２００８，２８：２４９—２５２）
１９９７年美国糖尿病协会（ＡＤＡ）和１９９９年世界 卫生组织（ＷＨＯ）对糖尿病分型的新建议将成人隐 匿性ｃａ身免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）归为１型糖尿病 （Ｔ１ＤＭ）的亚型，其早期临床表现与２型糖尿病 （Ｔ２ＤＭ）相似，但发病机制与Ｔ１ＤＭ相同，都以Ｂ细 胞遭受自身免疫损害为特征。目前，对于ＬＡＤＡ的 认识尚存在争议，研究进展主要集中在其临床特征、 胰岛自身抗体、遗传学及治疗等方面。本文将就这 几方面的研究进展作一综述。 １ ＬＡＤＡ的定义及诊断标准
３２５００３，Ｃｈｉｎａ
【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｌａｔｅｎｔ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｉｎ ａｄｕｌｔｓ（ＬＡＤＡ）ｉｓ ａ ｓｕｂｔｙｐｅ ｏｆ ｔｙｐｅ １ ｄｉａｂｅｔｅｓ，ｗｈｉｃｈ ｉｓ
ｄｉｆｆｉｃｕｌｔ ｔｏ ｄｉｓｔｉｎｇｕｉｓｈ ｆｒｏｍ ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｅａｒｌｙ ｓｔａｇｅ．Ｒｅｃｅｎｔｌｙ ｔｈｅ ｒｅｓｅａｒｃｈｅｓ ｏｎ ＬＡＤＡ ｍａｉｎｌｙ ｃｏｎ— ｃｅｎｔｒａｔｅ ｏｎ ｔｈｅ ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ，ｉｓｌｅｔ ａｕｔｏａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ｇｅｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，ａｎｄ ｔｈｅ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｏｆ ｉｓｌｅｔ ａｕ－ ｔｏａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｉｓ ｔｈｅ ｈｏｔ ｓｐｏｔ．Ｔｈｉｓ ｒｅｖｉｅｗ ｆｏｃｕｓｅｓ ｏｎ ｔｈｅ ｒｅｃｅｎｔ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ｃｒｉｔｅｒｉａ，ｇｅｎｅｔ· ｉｃｓ，ａｕｔｏａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ＬＡＤＡ．
【关键词】成人隐匿性自身免疫性糖尿病；Baidu Nhomakorabea断；自身抗体；基因；治疗
Ｒｅｃｅｎｔ ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｏｎ ｌａｔｅｎｔ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｉｎ ａｄｕｌｔｓ ＺＨＯＵ Ｙｕａｎ，ＷＡＮＧ Ｄａ—ｗａｎｇ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，Ｔｈｅ Ｆｉｒｓｔ Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ Ｗｅｎｚｈｏｕ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ，Ｗｅｎｚｈｏｕ
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·综述·
成人隐匿性自身免疫性糖尿病研究进展
周圆 汪大望
【摘要】 成人隐匿性自身免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）属于１型糖尿病的一种亚型，临床上与２型糖 尿病不易区分。目前对ＬＡＤＡ的研究进展主要集中在流行病学、胰岛自身抗体、遗传学及治疗学等方 面，其中对胰岛自身抗体的研究为当前热点。本文就近几年来国内外对ＬＡＤＡ的发病机制、遗传学、 自身抗体及治疗方面的新进展作一综述。
万方数据
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殊类型。 ２ ＬＡＤＡ的流行病学和临床特征 ２．１流行病学英国前瞻性糖尿病研究（ＵＫＰＤＳ） 统计了３６７２名年龄在２５—６５岁糖尿病患者的ＩＣＡｓ 和ＧＡＤＡ阳性率，得出ＬＡＤＡ的患病率约为１０％。 Ｔｕｏｍｉ等『６１在芬兰西部地区进行的流行病学研究显 示，在１ １２２名Ｔ２ＤＭ患者中ＧＡＤＡ阳性率约为 ９．４％。在意大利，８８１名年龄Ｉ＞４０岁的Ｔ２ＤＭ患者 中有７．１％检出１种以上的抗体，其中ＧＡＤＡ阳性 率６．４％，ＩＡ－２Ａ阳性率２．５％，ＩＡ－２［３Ａ阳性率 ０．７％。２．１５％的患者２种以上抗体阳性。仅检出 ＩＡ－２Ａ或ＩＡ－２ＩＳＡ而ＧＡＤＡ阴性的患者为５名＂Ｊ。 李霞等油３对初诊Ｔ２ＤＭ患者进行ＧＡＤＡ检出率调 查，阳性率为７．１％（１４５／２０３５），经年龄和病程匹配 后进行比较，与ＵＫＰＤＳ的结果相近（８．７％伽． ９．８％），高于ＡＤＯＰＴ研究（８．０％蛾４．２％）和日本 的Ｅｈｉｍｅ研究结果（７．１％傩．３．８％）。 ２．２ ＬＡＤＡ的临床特征临床特征能为诊断ＬＡＤＡ 提供线索，可根据临床特征初步确定哪些患者需要 做抗体检测。Ｔｕｏｍｉ等帕１对１１２２名初诊的Ｔ２ＤＭ 患者进行ＧＡＤＡ筛查后，将ＧＡＤＡ阳性与阴性患者 的性别、空腹血糖、糖化血红蛋白（Ｈｂ）ＡＩＣ、空腹Ｃ 肽、胆固醇、血压等临床指标进行比较后发现，发病 年龄≤４５岁的患者ＧＡＤＡ阳性率显著高于≥４５岁 者；男女性别无差异，但男性患者抗壁细胞抗体和女 性患者甲状腺微粒体抗体阳性率显著升高。Ｆｏｕｒｌａ— ｎｏ￥等［９１对１０２名ＧＡＤＡ阳性和１１１名ＧＡＤＡ阴性 的Ｔ２ＤＭ患者（９７％为高加索人）进行的回顾性分 析发现，临床特征上与ＧＡＤＡ阳性相关的有：（１）发 病年龄＜５０岁（Ｐ＜０．０００１）。（２）体重指数＜２５ ｋｇ／ｍ２（Ｐ＜０．０００１）。（３）伴急性并发症（Ｐ＝ ０．０００４）。（４）伴自身免疫性疾病病史（Ｐ＝Ｏ．０１１）。 （５）家族性自身免疫性疾病病史（Ｐ＝０．０２４）。经测 算，Ｔ２ＤＭ患者若具有２个及以上上述特征诊断为 ＬＡＤＡ的敏感性为９０％，特异性为７１％，而不具有 或只具有１项上述特征的患者可除外ＬＡＤＡ（阴性 预测值）的准确性为９９％。说明在临床上中年起病 的糖尿病患者若有自身免疫性疾病病史需高度怀疑
目前ＬＡＤＡ的诊断尚无统一标准。２００５年，国 际糖尿病免疫学会（ＩＤＳ）倾向于将ＬＡＤＡ的诊断标 准统一为：（１）≥３０岁起病。（２）至少１种胰岛自 身抗体阳性，即胰岛细胞抗体（ＩＣＡｓ）、谷氨酸脱羧 酶抗体（ＧＡＤＡ）、蛋白酪氨酸磷酸酶抗体（ＩＡ－２Ａ）和 胰岛素自身抗体（ＩＡＡ）４种任意之一。（３）诊断糖 尿病后至少６个月内不需要胰岛素治疗。其中６个 月不需胰岛素治疗可以将ＬＡＤＡ与经典Ｔ１ＤＭ区分 开…。由于ＬＡＤＡ诊断时年龄从１５～８１岁不等，故
ＬＡＤＡ。
３ ＬＡＤＡ的基因遗传学 ３．１ 人白细胞抗原（ＨＬＡ）基因 目前多数观点认 为，ＬＡＤＡ与经典ＴＩＤＭ存在相似的遗传背景， ＬＡＤＡ具有较高的Ｔ１ＤＭ易感基因频率，但又同时携 带Ｔ１ＤＭ保护基因，故临床表现较轻。也有观点认 为ＬＡＤＡ可能既有Ｔ１ＤＭ相关基因又有某些Ｔ２ＤＭ 相关基因，它们共同或分别作用导致ＬＡＤＡ产生。 Ｔｕｏｍｉ等∞１研究发现，ＧＡＤＡ阳性的Ｔ２ＤＭ患者易 感基因ＨＬＡ—ＤＱＢｌ木０２０Ｉ／０３０２或０３０２／Ｘ的频率 高于抗体阴性的Ｔ２ＤＭ患者，而显著低于任何年龄 段的经典Ｔ１ ＤＭ患者。对于保护基因ＨＬＡ．ＤＱＢｌ帛 ０６０２或０６０３，ＧＡＤＡ阳性的患者与对照组没有差 异，但仍显著高于经典ＴＩＤＭ患者（３６％黜．１７％）。 上述研究同时提示该易感基因０２０Ｉ／０３０２及 ０３０２／Ｘ与ＧＡＤＡ滴度密切相关：在抗体阴性、低滴 度阳性、高滴度阳性患者中该基因频率依次升高。 对于年龄因素，已有的多数研究表明，易感基因、保 护基因均与发病年龄有关。Ｄｅｓａｉ等【１训对ＵＫＰＤＳ 入组的ＬＡＤＡ患者和健康对照人群进行统计得出， 携带ＤＲＢｌ木０３０１／｜ｌｃ ０４０１、ＤＱＢｌ木０２０１／ＤＱＢｌ串 ０３０２基因型的患者以及拥有ＤＲＢｌ：ｌ‘０４０１或ＤＱＢＩ 水０３０２等位基因者发病年龄更早，而携带ＤＲＢｌ ｊＩｃ １５０１－０６和ＤＲＢｌ宰０６０２的患者发病年龄较非携带 者大。另外，其他Ｔ１ＤＭ易感等位基因如ＤＲＢ宰 ０４０１、ＤＲＢ木１１０１以及保护基因ＨＩＪＡ—ＤＱ等也与 ＬＡＤＡ的发病密切相关¨¨。 ３．２其他相关基因 其他类型基因与ＬＡＤＡ的发 病相关性较低。Ｃｏｓｅｎｔｉｎｏ等¨引研究发现，细胞毒性 Ｔ淋巴细胞相关抗原＿４基因Ａ／Ｇ频率在ＬＡＤＡ和 Ｔ１ ＤＭ都有所升高，这提示Ｔ细胞在这两种疾病发 病过程中可能起相似的作用。主要组织相容性复合 物Ｉ类相关基因（ＭＩＣＡ）多态性与包括Ｔ１ＤＭ在内 的许多不同自身免疫性疾病相关。有研究表明， ＭＩＣＡ５与２５岁以下的Ｔ１ＤＭ发病有关，而ＭＩＣＡ５．１ 与ＬＡＤＡ或２５岁以上的Ｔ１ＤＭ发病相关，在ＤＱ８、 ＤＱ２基因的协同作用下这种致病作用可成倍增 加［１ ２｜。与细胞因子有关的ＬＡＤＡ易感基因还包括： 编码胰岛素基因的可变数串联重复区上游（ＶＮＴＲ） 基因型、ｃＴＬＡ４＋４９Ａ／Ｇ等位基因、白细胞介素