成人隐匿性自身免疫性糖尿病 (LADA)

8、细胞免疫
•1992年Zavala等发现LADA患者的外周血单个核细胞(PBMC)可
抑制大鼠的胰岛细胞分泌胰岛素,证明LADA体内活跃着细胞介
导的自身免疫反应 •近年，倾向应用固相酶联免疫斑点ELISPOT技术检测PBMC分泌 的细胞因子
9、组织病理学
•经典的1型糖尿病患者存在自身免疫性胰岛炎,表现为胰岛内
1型糖尿病 免疫介导型
特发型
2型糖尿病 其他特殊类型糖尿病：8类 妊娠糖尿病
命
diabetes of adulthood
名
•成人迟发自身免疫糖尿病 late-onset autoimmune
•缓慢起病1型糖尿病 slow onset type 1 diabetes •隐匿性1型糖尿病 latent type 1 diabetes •1.5型糖尿病 type one and a half diabetes •缓慢进展的胰岛素依赖型糖尿病 slowly progressive insulin dependent diabetes mellitus，SPIDDM
LADA发病机制
• 始动因素(病毒或抗原等) 遗传倾向的B淋巴细胞 • • T淋巴细胞亚群受损 自身免疫调控失常(HLA等) • • 抗体产生(ICA等) 胰岛β细胞破坏 • • 胰岛素分泌减少 • • LADA产生
主 要 内 容
命名及研究历史 流行病学 发病机制
诊断特点
治疗
LADA诊断特点
中国糖尿病及糖耐量异常患病率
12 10 9.7
11.0
患病率 (%)
8
6
4 2 0 2.5
1994
3.2
3.2
4.8
1996 2007-2008
糖尿病
糖耐量异常
Yang WY, et al. N Engl J Med, 2010, 362(12):1090-1101.
糖尿病病因学分类(1999 WHO)
LADA治疗—— 噻唑烷二酮类药物
•抗炎、免疫调节 • 减轻胰岛炎症
• 保护胰岛β细胞功能
对LADA患者的有效性尚wenku.baidu.com获得肯定
LADA治疗——双胍类
•LADA早期，胰岛素抵抗明显的肥胖患者可以考虑使用
•对LADA的免疫破坏、β细胞的保护无效
LADA治疗—— α-葡萄糖苷酶抑制剂
•降低餐后血糖和血浆胰岛素水平，减少胰岛素用量
放，激活针对β细胞的免疫反应，使LADA患者胰岛β细胞功
能减退加快
小
Autoimmune Diabetes in Adults
结
•LADA命名较多，成人隐匿型自身免疫糖尿病 Latent
率与1型DM相似，远低于2型DM
代谢特征
•周智广研究组首先报道了代谢综合征在LADA中的患病率，根据GAD滴 度，可将LADA患者分为 LADA-1型：体型消瘦，抗体滴度高，较少合并代谢综合征 LADA-2型：体型与2型DM相似，抗体阳性但滴度低，多合并代谢综 合征
•LADA China调查发现，代谢综合征在LADA中的患病率较2型DM略低
免疫甲状腺功能减退症 •LADA可以作为自身免疫多内分泌腺病综合征(APS)的一个组 成成分而存在，多为APS Ⅱ型
与其他自身免疫病的关系
中国人LADA中
•甲状腺过氧化物酶抗体(TPO-Ab)占16.7％ •甲状腺球蛋白抗体(TgAb)占6.7％ •任一抗体阳性占18.9％ •亚临床甲减或甲状腺功能亢进，占27.4％，最常见 •推荐在中国LADA患者中常规筛查自身免疫甲状腺疾病
•对LADA的免疫破坏、β细胞的保护无效
LADA治疗——免疫调节剂
•给予LADA患者注射20ug GAD疫苗两次，第24周时即可获
得LADA患者β细胞功能改善，且能保护LADA患者胰岛功能
及改善血糖控制达2年之久 •常规应用于临床尚需研究
LADA治疗——避免使用胰岛素促泌剂
•如磺脲类药物，非磺脲类促泌剂 刺激胰岛素分泌，增加含有胰岛自身抗原的分泌颗粒的释
1、年龄
•关于LADA的起病年龄，报道不一，从15～69岁不等，其
中以30岁最为多见 •儿童青少年亦 存在缓慢进展的自身免疫糖尿病 ，称为年轻 人隐匿性自身免疫性糖尿病（LADY）
2、病程
LADA的发病过程在临床上分为两个阶段： 非胰岛素依赖期：临床表现貌似2型糖尿病，而发病6个月 内无酮症，血糖短期内可用饮食和或口服降糖药控制
LADA研究历史
1990年美国Baekkeskov等首次证明了IDDM胰岛64kD
抗原的本质是谷氨酸脱羧酶(GAD)，并建立了其抗体GADAb的免疫沉淀酶活性分析方法 1993年澳大利亚Tuomi等检测了一组成年发病的NIDDM 患者的GAD-Ab,发现其具有较高的阳性率，并将此类糖尿
病命名为LADA
鉴别诊断
1、与TIDM和T2DM鉴别 •胰岛自身抗体阳性作为β细胞自身免疫的标志物，可区分 LADA与2型糖尿病
•诊断糖尿病后一段时间内不依赖胰岛素则可与经典1型糖尿
病鉴别
鉴别诊断
2、与糖尿病的某些临床亚型鉴别
•成人晚发型1型糖尿病：酮症酸中毒和依赖胰岛素治疗出现 的早 •β细胞衰竭型2型糖尿病：为较重的T2DM，可测定胰岛自 身抗体鉴别 •线粒体糖尿病：45岁前发病，母系遗传史，基
7、体液免疫
•LADA在自身免疫反应强度上弱于经典1型DM，是一种自身 免疫性疾病 •LADA患者体内的多种胰岛自身抗体成为其重要的免疫学特 征
•通常认为这些抗体阳性反映活跃的自身免疫性胰岛炎，在成
人起病的NIDDM诊断为LADA中起决定作用
与其他自身免疫病的关系
•自身免疫甲状腺病，包括Graves病、桥本甲状腺炎和自身
因突变，常伴神经性耳聋
主 要 内 容
命名及研究历史 流行病学 发病机制 诊断特点 治疗
糖尿病共同的治疗目标
•严格控制血糖 •保护β细胞功能 •减少慢性并发症
LADA的病因治疗
•干预自身免疫以阻止免疫性胰岛β细胞破坏，促进
胰岛β细胞再生修复
LADA治疗——胰岛素
•使β细胞得到休息，减少自身抗原的异常表达，促进残存β 细胞修复
7、体液免疫
•谷氨酸脱羧酶抗体(GADA)
•蛋白酪氨酸磷酸酶2抗体(IA-2A) •胰岛素自身抗体(IAA) •胰岛素细胞抗体(ICA) •锌转运体8抗体(ZnT8A)
7、体液免疫
•UKPDS研究显示在不需要胰岛素治疗的DM患者中约10％
GADA阳性，6％患者ICA阳性；25～34岁的患者GADA阳性 率高达34％，ICA达21％ •中国人群大样本研究结果显示，在30岁以上、起病半年不 依赖胰岛素治疗的DM患者中GADA阳性率为5.9％，而中国 人初诊临床2型DM患者中，IAA阳性率为3.39％
，但高于1型DM与正常对照组
LADA与糖尿病急性并发症
•LADA发生酮症或酮症酸中毒的比例高于2型DM而低于经典
1型DM
这与LADA的胰岛素缺乏程度及自然病程有关
6、易感基因标志
•LADA患者可同时存在1型和2型DM的某些易感基因
•在中国人群中，HLA-DQ易感基因型频率呈现由经典1型糖
尿病、LADA向2型DM的递减趋势 •最常见的易感基因单体型为 DQA1*03-DQB1*0303 DQA1*03-DQB1*0401 有别于高加索人群
命
Diabetes in Adults， LADA
名
•成人隐匿型自身免疫糖尿病 Latent Autoimmune
•非胰岛素依赖性自身免疫糖尿病 not insulin requiring autoimmune diabetes，NIRAD •成人自身免疫糖尿病 autoimmnue diabetes of adulthood，ADA
与LADA患者内源性C肽缺乏较重有关
LADA与糖尿病慢性并发症
•LADA的肾脏并发症低于2型糖尿病
•LADA的微血管并发症(视网膜病和神经病变)患病率与2型糖 尿病相似
LADA与糖尿病慢性并发症
Isomaa等比较了长病程LADA、2型糖尿病和1型糖 尿病患者的并发症情况 LADA微血管并发症(视网膜、肾脏和神经病变)患病率与经
4、胰岛β细胞功能
•LADA患者因胰岛遭受缓慢免疫损伤，故其胰岛素分泌水平
明显低于相同病程下的2型DM患者，大多呈平缓下降，少数
长期维持一定分泌水平，部分可在某阶段迅速衰竭
5、慢性并发症
•微血管并发症患病率：2型DM＜LADA≈1型DM
5、慢性并发症
•大血管并发症患病率：经典1型DM＜LADA＜2型DM •研究报道，初诊LADA的微血管病变患病率高于同等糖代谢 控制状况下的2型DM，而大血管并发症则低于后者，这可能
典1型糖尿病相似
LADA 视网膜和肾脏病变与2型糖尿病差异无统计学意义
代谢特征
•UKPDS研究组报道，抗体阳性与阴性患者的胰岛功能存在差 异，LADA患者的C肽水平、血压、体质指数(BMI)、腰臀比 (WHR)及甘油三酯均较2型DM低 •欧洲Action LADA多中心研究发现，LADA代谢综合征患病
•中国25个城市共46个中心联合进行 •调查了5128例15岁以上初诊2型糖尿病患者
不同年龄切点LADA患病率
6.3 6.2 6.1 6 5.9 5.8 5.7
6.2
6.1 5.9
15 岁以上
18 岁以上
比分率（%）
30 岁以上
主 要 内 容
命名及研究历史 流行病学 发病机制 诊断特点 治疗
LADA研究历史
1977年英国Irvine等首先观察到部分成年非胰岛素依赖性糖 尿病患者血胰岛细胞抗体(ICA)呈阳性，且大多数为非肥胖者， 易出现口服降糖药继发失效而需改用胰岛素治疗
鉴于其临床表现介于NIDDM与IDDM之间，80年代有学者称
其为1.5型糖尿病
LADA研究历史
同期芬兰Groop等报道ICA阳性的NIDDM患者血清C肽水平 降低，HLA-DR3和DR4频率增加，随访观察其β细胞功能持续 下降，并称之为隐匿性或迟发性1型糖尿病
LADA
——一种并不少见的糖尿病
江苏省中西医结合医院内分泌科 谢 绍 锋
主 要 内 容
命名及研究历史 流行病学
发病机制
诊断特点
治疗
主 要 内 容
命名及研究历史 流行病学 发病机制
诊断特点
治疗
问题互动1
•什么是LADA?
成人迟发自身免疫糖尿病
缓慢起病1型糖尿病
隐匿性1型糖尿病 1.5型糖尿病 成人隐匿型自身免疫糖尿病
•①年龄 •②病程 •③体重指数(BMI) •④胰岛β细胞功能 •⑤慢性并发症 •⑥易感基因标志 •⑦体液免疫 •⑧细胞免疫
•⑨组织病理学
问题互动
•你认为LADA发病年龄一般多少?
大于18岁
大于30岁
15 ~ 69岁
问题互动
•你认为LADA患者BMI一般多少?
小于<24
24 ~30
不确定
及其周围淋巴细胞和单核细胞浸润
•胰岛炎是自身免疫性糖尿病的一个特征性改变，LADA属于 1型糖尿病 •有学者利用放射性核素显像技术检测胰岛炎的存在，以早期 诊断自身免疫糖尿病
LADA诊断标准
成年起病 诊断糖尿病后至少半年不依赖胰岛素治疗
胰岛自身抗体阳性
早期诊断和干预LADA对于保留残存胰岛细 胞功能，延缓慢性并发症具有现实意义
诊断特点
治疗
问题互动2
•你认为LADA在中国糖尿病患者的比例占多少?
<5%
5% ~10%
>10%
流行病学资料
LADA占DM患者的2%~12%
男女发病没有显著差异
LADA患病率
欧美国家LADA患病率（%）
芬兰
5.6 4.8
英国
意大利
美国
3.8
2.3
1
LADA China多中心协作研究
胰岛素依赖期：自起病后经半年～数年左右胰岛细胞功能
进行性损伤，患者出现口服降糖药继发失效，最终需依赖胰 岛素治疗 LADA从初诊到发展为胰岛素依赖的时间 不一,平均为3～5年
3、体重指数(BMI)
•既往研究多认为LADA患者较2型DM消瘦，而与1型DM患
者相似，但近年来研究显示肥胖并非排除LADA的依据，特 别是LADA-2型患者 •2004年，欧洲和北美的大规模调查研究亦发现LADA患者 的平均BMI在超重甚至肥胖之列BMI>25.0kg/m2，与2型 DM患者差异无统计学意义
LADA研究历史
2001年，德国Lohmann报道 1）ICA和GAD-Ab皆阳性 2）高滴度GAD-Ab的LADA患者 LADA-1型 3）临床特征更类似1型糖尿病 1）单个抗体阳性 2）抗体低滴度LADA患者 LADA-2型 3）临床表现接近2型糖尿病
主 要 内 容
命名及研究历史 流行病学 发病机制