临床试验的数据管理与统计分析

统计分析计划书
• 统计分析计划书由统计学专业人员起草，并与主 要研究者商定，其内容应比试验方案中所规定的 要求更为具体。 • 统计分析计划书上应列出统计分析集的选择、主 要指标、次要指标、统计分析方法、疗效及安全 性评价方法等，按预期的统计分析结果列出统计 分析表备用。 • 统计分析计划书应形成于试验方案和病例报告表 确定之后。在临床试验进行过程中，可以修改、 补充和完善。在盲态审核时再次修改完善。但是 在第一次揭盲之前必须以文件形式予以确认，此 后不能再作变动。
编辑规范程序
数据管理
1. 2. 3. 4. 5. 6. 病例报告表(CRF)的设计 数据库的开发 数据的录入、质疑和更正 数据的验证和质量 盲态审核 数据库的锁定、存档和转移
1. 病例报告表的设计
• 需要临床、数据管理、统计学和程序设计领域人员的合作。 • 考虑的原则： – 应能获取研究方案所需要的所有数据 – 要以标准化的格式收集数据元素 – 获取数据元素的形式应保证数据适合总结和分析 – 计划从源文件转录到CRF的数据元素应该按一定的结构 和格式记录在CRF里，以减少可能的转录错误和便于将 来与源文件进行对比 – 方便研究者和研究协调员填写 – 应该避免在CRF中出现多余的数据元素和收集不必要的 数据。
新药临床试验的统计学要求
王 骏 中国疾病预防控制中心信息中心 2011-3-26
内容
• 相关的政策法规 • 数据管理 • 试验பைடு நூலகம்计
– – – – 设计类型 样本量 观察变量 控制偏倚
• • • •
统计分析计划书 统计分析集 统计分析方法 统计分析报告
相关的政策法规——国际
• 国际协调会（ICH）：协调人用药物注册技术要求
注：LOCF指对于重要指标的缺失值使用最接近的观察数据估计之。
• 符合方案集（PPS）
对所有符合试验方案、依从性好、试验期间未服 用违禁药、完成CRF规定填写内容的病例进行统计 分析，其数据集称为符合方案集。 全分析集的一个子集。 • 安全集 (SS) 应包括所有随机化后至少接受一次治疗的受试者。
– – – – – – 联邦法规21CFR 11款 –电子记录，电子签名 21CFR 312款-研究新药申请 21CFR 314款-为药品上市申请食品和药品行政批准 FDA的生物学研究监查-依从方案指南手册 FDA行业指南-电子化系统在临床系统中的应用 ICH E6指导原则-临床试验质量管理规范统一指南
• 全局评价变量(global assessment variable)
将客观指标和研究者对病人的病情及其改变总的印 象综合起来所设定的变量称为全局评价变量，它通 常是有序分类变量。全局评价变量往往带有一定的 主观成份。 因此，如果需选择全局评价变量，应在 方案中明确说明它与试验的主要目的有关，有选择 的依据和可靠的基础，同时具有明确判断等级的方 法。客观性较好的全局评价变量应该作为主要变量 之一单独加以考虑。
盲态审核考虑
• 是否需剔除某些受试者或某些数据 • 变量是否需作变量变换(transformation) • 是否需定义离群值(outlier) • 是否需在统计模型中加入某些影响因素作为协变量 • 使用参数统计方法还是非参数统计方法。
6. 数据库的锁定、存档和转移
• • • 没有未决的疑问 由主要研究者、申办者、生物统计学专业人员和 保存盲底的有关人员对数据库进行锁定 锁定后的数据文件不允许再作变动。
治疗
安慰剂 A药 B药
疼痛缓解 0.0 ,1.0 3.1,2.7,3.8 2.3,3.5,2.8,2.5
• 例2：为了观察双氯芬酸钾的抗炎和镇痛作用，对 3组急性踝部扭伤患者使用双氯芬酸钾、炎痛喜康 和安慰剂1h后行走时疼痛程度（10cm直观模拟标 尺法，mm）进行对比。
双氯芬酸钾
0h 80 50 55 70 60 … 1h 55 30 35 60 40 … 炎痛喜康 0h 75 55 60 65 65 … 1h 55 35 40 40 45 … 0h 55 45 55 60 65 … 安慰剂 1h 50 40 45 60 60 …
随机化
• 分层、区组随机化方法
按中心、重要预后因素 （如病症的严重程度）等分层 区组随机化有助于减少季节、疾病流行等因素对疗效 的影响。
• 随机分配表
盲法
• 纠正偏倚
– 主要指标通过主观评定 – 主观选择受试者
• 单盲、双盲、非盲 • 双模拟技术
– 临床试验中，当试验药和对照药外观不一致时，可为 试验药和对照药各准备一种安慰剂，以达到试验组与 对照组在用药的外观与给药方法上的一致。
• 揭盲规定
– 当试验组与对照组按1：1设计时，一般采用两次 揭盲法。 – 数据文件经过盲态审核并认定可靠无误后将被锁 定，进行第一次揭盲。此次揭盲只列出每个病例 所属的处理组别（如A组或B组）而并不标明哪一 个为试验组或对照组。 – 第一次揭盲的结果交由试验统计学专业人员输入 计算机，与数据文件进行联接后，进行统计分析。 – 当统计分析结束后进行第二次揭盲，以明确各组 所接受的治疗。
4. 数据的验证和质量
• 数据录入到计算机数据库后对数据进行清查 • 可再次对数据库中的变量(主要是对主要变量)进行 全部或抽样的人工检查(visual check)并与病例报告 表进行核对。 • 错误率：错误数量除以总数据量
– 可接受的标准：0.5% – 关键变量0%-0.1%，非关键变量0.2%-1.0%
• 阳性对照试验
– – – – 确定试验药物的有效性 证明试验药物优于阳性对照药物 证明试验药物与阳性对照药物相似 验证试验药物不劣于阳性对照
样本量
样本量计算
观察变量的选择
• 主要和次要变量 主要变量 (primary variable)又称目标变量(target variable), 即能够为临床试验目的提供可信证据的变量。临床试验 的主要变量一般只有一个，必要时可有多个。主要变量 应易于量化、客观性强、被相关 研究领域所公认。 次要变量（secondary variable)是指与试验主要目的有关 的附加的变量，也可以是与试验次要目的有关的变量。 两种变量均应在临床试验的设计方案中明确定义，并说 明其被选择的理由。临床试验的样本含量估计、疗效或 安全性评价应以主要变量为依据。
临床试验设计
• 多中心试验
– 要求入选大量患者 – 预期临床试验涉及相对罕见的慢性疾病，如真性红细胞 增多症 – 预期临床试验的临床终点相对罕见，如急性心机梗死的 死亡率 – 将研究基地作为分层变量 – 将来自不同中心的数据作为一个整体进行分析 – 提供每个研究中心的结果，对研究中心之间的同质性 （治疗-中心交互作用）进行统计学检验
30.3 33.7
28.0 32.8 30.9 31.7
15 16
17 18 19
10.0 8.0
9.0 9.0 8.0
统计分析方法
• 参数估计、可信区间和假设检验
– 对疗效指标的估计和评价 – 点估计、95%可信区间 – 方差分析、协方差分析、线性回归、logistic回 归、重复测量资料分析、生存分析等
统计方法应用示例
• 例1：一个研究治疗偏头痛新药疗效的双盲三组平 行随机临床试验，对新药A、阳性对照药B和安慰 剂对照进行比较，主要疗效终点是疼痛缓解评分。 在给药后60分钟对疼痛缓解程度进行评分，范围 从0（无缓解）到10（完全缓解）。
• 复合变量(compound variable) 当与临床试验主要目的有关的变量很多,难以确定单 一的主要变量时，可预先确定一种综合计算方法(如 求和，加权求和等)，或用多元分析的方法(如主成分 分析等)将多个变量综合成一个复合变量，如临床研 究中采用的各种量表就是一种复合变量。当组成复 合变量的某些单项变量具有临床意义时，也可以单 独进行统计分析。
• 例3：两组药物依赖患者分别用消瘾扶正胶囊和可 乐宁治疗，每个患者分别在治疗前、治疗后1天、 2天、3天测量舒张压（KPa）。比较哪种治疗方法 舒张压的下降速度比较平缓。
患者 编号 1 2 3 4 消瘾扶正胶囊 0 10.0 9.0 9.0 10.0 1 2 3 合计 36.4 34.5 33.5 33.7 患者 编号 11 12 13 14 可乐宁 0 10.0 10.0 8.0 9.0 1 6.2 7.0 7.2 8.5 2 6.3 6.0 6.2 8.0 3 6.5 6.0 7.0 8.0 合计 29.0 29.0 28.4 33.5
– 欧盟、日本、美国 – 监管部门、制药协会
• ICH出台了18项有关临床的指南或指南草案
– – – – – E3：临床研究报告的结构和内容 E6：药品临床试验质量管理规范：统一指南 E8：临床试验总则 E9：临床试验的统计学原则 ……
• 临床数据管理（CDM），没有统一的数据质量管 理规范（GDMP）指导原则
5 盲态审核(blind review)
是指在最后一份病例报告表输入数据库后，第一次揭 盲之前对数据保持盲态的预分析审核，以便对统计分 析计划作最后的决定。 由主要研究者、药品注册申请人、试验统计学专业人 员和数据管理员进行盲态审核。 任何决定都需用文件形式记录下来。 盲态审核下所作的决定不应该在揭盲后被修改。
• 痕迹管理！！
2.数据库的开发
• 常用数据库 • 数据核对功能
缺失或不全的数据 无效数据，范围检查 一致性检验: 逻辑错误,如合并用药
3. 数据的录入、质疑和更正
• 双录入比较：两人独立录入 • 数据质疑 数据录入、核实和分析期间发现的任何CRF错误、 遗漏或需要澄清或改变的条目，记录在数据疑 问表（Query Form）上转发给临床监查员处理。 • 数据更正
• CRF的流程和跟踪
– 启动会议上审查和讨论CRF，产生的变动要在试验实施 前更正 – 临床监查员和/或临床研究协调员在将CRF传送给数据管 理中心进行录入前审查准确性、完整性和与研究方案 的一致性,及时改正 – 病例报告表传送单 – CRF原件归档在临床试验中心档案室，工作副本 和日志 簿交给数据管理中心
• 编盲和盲底保存
– 随机数、产生随机数的参数及试验用药物编码 统称为双盲临床试验的盲底 – 完成编盲后的盲底应一式二份密封，交临床试 验负责单位和药品注册申请人分别保存
• 应急信件与紧急揭盲
– 双盲试验应为每一个编盲号设置一份应急信件， 信件内容为该编号的受试者所分入的组别及用 药情况 – 发生紧急情况或病人需要抢救时紧急揭盲
统计分析集
• 全分析集（FAS） • 符合方案集（PPS） • 安全集（SS）
• 全分析集（FAS）
根据意向性分析（简称ITT）的基本原则，对经随 机化并分配到各组的全部病例进行统计分析，而 不管是否依计划完成治疗试验。实际操作中往往 难以达到，如不符合纳入标准、未用过一次试验 药物、随机化后再没有任何资料等。 全分析集（简称FAS）是指尽可能接近符合意向性 分析原则的理想的受试者集。该数据集是从所有 随机化的受试者中，以最少的和合理的方法剔除 受试者后得出的。在选择全分析集进行统计分析 时，对主要指标缺失值的估计，可以采用最接近 的一次观察值进行结转（LOCF）。
9.0 8.6 8.8 9.0 8.5 8.0 8.5 8.0 8.0 8.7 7.8 7.2
5 6
7 8 9 10
8.0 10.0
8.0 10.0 10.0 9.0
7.4 6.9 8.0 7.5 8.2 8.0
7.0 7.0 6.0 8.8 8.8 7.0 7.5 7.5 7.2 8.0 8.0 7.5
相关的政策法规——中国
• 药物临床试验质量管理规范(Good Clinical Practice, GCP) • 化学药物和生物制品临床试验的生物统计学 技术指导原则
数 据 管 理 和 统 计 管 理 流 程
样本量计算 随机化 统计分析计划 统计分析/数据 列表编程
方案设计/审核 设计病例报告表 建立数据库 进行数据录入筛查 数据核对 疑问 双重数据录入 验证 质量控制 最终数据库 统计分析 统计表格数据列表 统计报告 稽查轨迹