第二章 药物合成中常见反应

CH3 CH2CH2CH2-CHCHO OH CH2CH3
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1 Aldol缩合
2）不同的醛酮之间的缩合
卡 尼 查 罗 反 应 ： α位 上 无 活 泼 氢 的 醛 类 和 浓 NaOH 或 KOH（ 或 醇 ） 作 用 生 成 醇 和 酸 2RCHO + OHRCH2OH + RCOO-
脂肪烃的卤取代反应
H C CH3
CH3 NBS NCS
NBS NCS
C H
CHBr
CH2Br
/
C H
CH2Cl
CHCl
CH2 CH 2CH3 NBS
Br CHCH 2CH 3
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脂肪烃的卤取代反应
NBS NCS CH3
+
N CH2 Cl N CH2Br
N
CH2CH2 COOH NBS
Br CHCH2COOH
+ H2 O
HO
CH=CH-COOH + CH3OH
BF3/Et2O
CH=CH-COOCH3
COOH
对甲苯磺酸
COOC12H25
TsOH +
HO OH
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C12H25OH
OH
Xylene
HO OH
OH
例：镇痛药盐酸哌替啶的合成
H3C N COOH
CH3OH/C6H6/△ HCl(gas)
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卤素对炔加成——得反式二卤烯烃
Br ph C C-CH3 Br2 LiBr Cl2 ph Br ph C Cl I2 I C H
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C
C-CH3
Cl C CH3 CH2OH C I
C
C-CH2OH
不饱和酸卤内酯反应
I O I2/KI/NaHCO3 O
CH2 COOH
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O C X
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1、氧原子的酰化反应
O ROH + R' C L R' O C OR + HL

是一类形成羧酸酯的反应 是羧酸的酯化反应 是羧酸衍生物的醇解反应
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1、氧原子的酰化反应
1) 羧酸为酰化剂
R-OH + R'COOH
提高收率:

R'COOR + H2O
第二章 药物合成中 常见反应
一、卤化反应 Halogenation Reaction
定义：分子中形成C-X的反应 特点：引入卤原子可改变有机分子中的性质，同 时能转化成 其它官能团。 如：制备药物中间体 糖皮质激素醋酸可的松
O CH3 C O OH
I2/CaO CH3OH/CaCl 2
HO
NO2
HO
NH2
O AcOH HO NH
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五、重排反应 Rearrangement Reaction 定义:同一分子内部一个原子重排到另 一个原子,形成新分子。
W A B A W B
A:重排起点原子,B:重排终点原子,W: 重排基团
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Wangner-Meerwein重排
NaCN/EtOH/H2O
O Ar C
OH C H Ar
2ArCHO
pH=7～8 △
机理（关键：如何来制造一个碳负离子）
O C Ar
O Ar C
H + CN
O Ar C CN H H2 O Ar
OH C CN H
OH-
HO Ar C CN
H
亲核加成
HO Ar C NC
O C
H
H2 O
HO HO Ar C C Ar
卤化反应的类型
饱和烷烃取代 不饱和烃加成
芳香环上的卤取代
烯丙位、苄位上的卤置换
醛酮羰基α-位的卤置换
羧酸 羟基的卤置换
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不饱和烃加卤素
C C X2 C X C X
F＞ CI＞ Br＞ I
F与不饱和烃反应太剧烈
CH2=CH2 + Br2 → BrCH2CH2Br + CI2 → CICH2CH2CI + I2 → ICH2CH2I (I2太贵，需用I2时,用NaI发生置换反应)
+
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芳烃卤代反应
OH H2O 3Br2 OH H2O 2Br2 Br Br OH Br OH
1molBr2 /CS2 0°C
OH Br Br
OH Br 2Br2/Bu-NH2 °C -70 OH
OH Br
Br
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OH
芳烃卤代反应
OH Br2/CS2 CH3 Br CH3
H 氧化数： C H -3 H H C H -1 OH H C +1 O O C +3 OH
特点：①条件难以控制
②实验室和工业上不同,工业上用O2
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1 氧化成醛Βιβλιοθήκη Baidu
①铬酐-醋酐（CrO3-Ac2O)氧化苄位甲基 形成醛基
O O O Gr O O
O
10% +
90%
CH3ONa PHCHCH OCH 2 3 ref 5h
OH
PH-CHCH2OH
OCH3
75%
25%
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三、缩合反应 Condensation Reaction
1 Aldol缩合 （羟醛缩合） 定义：含有α-H的醛或酮，在碱或酸的催化作用下生成
β羟基醛或β羟基酮的反应（醛、酮之间的缩合）
(CH3)3 COH + C2H5X
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1 、以卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷
生成醚
欲制备：
Ph Ph
CH
A
CH3 O B CH3 CH3 CH2CH2N CH3
A B
Ph Ph Ph Ph
CH-Br + HOCH2CH2 N CH
OH +
Xy1
△
产物
ClCH2CH2N(CH3)2
OH Br2 CH3
OH Br
CH3
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二、烃化反应 Hydrocarbylation Reaction
定义：有机物分子中C、 N、 O被烃基取代的反应
烃基： 饱和 、不饱和 、 脂肪 、芳香
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分类 1）按形成键的形式分类
被 烃 化 物 +烃 化 剂
C-OH（醇或酚羟基） 变为-OR醚
产物
C-N(NH3) 变为伯、仲、叔胺
C-C
O RCH2 C OC2H5
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分类
2）按反应历程分类
SN1
SN2
亲电取代
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分类 3）按烃化剂的种类分类
卤代烷 ： RX 最常用
硫酸酯、 磺酸酯
醇
烯烃
环氧烷：发生羟乙基化
CH2N2：很好的重氮化试剂
-CN
OH OH Ar C C H Ar
-H+
Ar
O Ar C
OH C Ar H
CN H
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四、酰化反应
Acylation Reaction
O
常用的酰化试剂
O 羧酸 * C OH O 酸酐 C C O O 酰胺 C NH2 , O C NR2 乙烯酮 CH2=C=O O 酰卤 * 羧酸酯 * C O R
H3C N COOC2H5 · HCl
例：局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成
O2N
HOCH2CH2N(C2H5)2/ 二甲苯
COOH
HCl(gas)
O2N
COOCH2CH2N(C2H5)2
Fe/HCl 45℃,2h
H2N
COOCH2CH2N(C2H5)2· HCl
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2、氮原子的酰化反应
Fe,HCl
Xy1
△
产物
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2、以磺酸酯类为烃化剂：主要指芳磺酸酯， 引入较大的烃基
(CH3)2 SO4 ,
R O R O S
(C2H5)2 SO4,
O O
SO3R ,
O O S O
H3C
SO3R 很好的离去基团
R
： TsO
制备方法: 1 2CH3 OH+H 2SO 4 SO 3Cl 2 CH3
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脂肪烃的卤取代反应
合成脂肪族羧酸
Ar-CH3
合成芳醛
CH3
3Br2
Ar-CBr3
水解
Ar-COOH
CHBr2
4Br2/光
CHO 水解
CH3
CHBr2
CHO
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芳烃卤代反应
CH3 CH3 Cl2 /Fe Cl + CH3 2mol Cl CH3 Br2 /Fe Br + Br CH3 Cl Cl CH3
H2SO4 冷却
Ph CH3 Ph C C CH3 Ph
Ph C C CH3
OH OH Ph
OH Ph CH3 C C CH3 Ph C O
CH3 O Ph C Ph
Ac2O/ZnCl2
OH OAc
CH3
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六、氧化反应 Oxidation Reaction
定义: 狭义：加氧去氢
广义：电子转移，使C上电子云降低
(CH 3)2SO4+2H 2O SO3 CH 3
NaOH
+ CH3OH
+ NaCl + H2O CH 3
2、以磺酸酯类为烃化剂：主要指芳磺酸酯，引入较 大的烃基
注意事项：
③ pH=8～9 遇酸或碱会分解 ④ 收率较高，成本适中，沸点高，反应温度较高 NaOH 滴加 ⑤ (CH ) SO ROH + 3 2 4 (CH3)2SO4滴 加 防止水解 ROH + NaOH ⑥ 硫酸酯活性高于磺酸酯
生成醚
伯卤代烷RCH2X按SN2历程
随着与X相连的C的取代基数目的增 加越趋向SN1
因此，在实际工作中应结合实际情
况选择合适的卤代烃及恰当的反应条 件，避免重排或消除反应的出现。
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1 、以卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷
生成醚
CH3 欲制备： H3C C H3C A: (CH3)3CX+C2H5OH A O B B: C2H5
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应 用
O NH2 C-O-CH-CH2N(C2H5)2
普鲁卡因
O n-C4H9-HN C-O-CH-CH2N(C2H5)2
丁卡因
丁卡因药效为普鲁卡因的10倍
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氧原子上的烃化反应
一） 醇的O-烃化 1 卤代烷为烃化剂 2 磺酸酯 3 环氧乙烷类作烃化剂 4 烯烃作为烃化剂 5 醇作为烃化剂 6 其它烃化剂 二 ）酚的O-烃化 1 烃化剂 2 多元酚的选择性烃化
2 R CH2
OH 或 H
C O R'
R
H2 C C
R' R C
O C R' - H2O
R' RH2C C
R C
O
CR'
OH H
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1 Aldol缩合
1）自身缩合 （一般用碱性催化剂）
NaOH 25℃ CH3 CH2CH2CH OH H C CHO
2CH3CH2 CH2CHO NaOH 80℃ CH3CH2CH2CH
应用
O CH3CH + 3HCHO CH2OH
Ca(OH)2 HCHO
CH2OH HOH2C C
Ca(OH)2
HOH2C
C
CHO
CH2OH + (HCOO)2C
CH2OH
CH2OH
季戊四醇
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2 芳醛的α-羟烷基化（安息香缩合）芳醛在含水乙醇中，以氰化
钠（钾）为催化剂，加热后发生双分子缩合生成α -羟基酮
CH2CH3 C CHO
CH2CH3
O
O
O Al(t-BuO)4 OH H3PO4
O
+
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1 Aldol缩合
1）自身缩合 （一般用碱性催化剂）
应用：2-乙基己醇（异辛醇）的生产
CH3CH2CH2CH2-CHCH2OH CH2CH3
CH3CH2CH2CH2=CHCHO CH2CH3
2 CH3CH2CH2CHO
① 磺酸酯只用于甲基化和乙基化，且只有R基参与反应，磺酸酯应用广，但磺酸为强酸，三废污染 (C2H5)2SO4 96℃/15mmHg ② Me2SO4 bp 188℃
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3、以环氧乙烷类作烃化剂
H2SO4 ref 5h PHCHCH2OCH3
OH
+
PhCHCH2OH OCH3
Ph-CH-CH2 + CH3 OH
(1)增加反应物浓度 (2)不断蒸出反应产物之一
(3)添加脱水剂或分子筛除水。（无水 CuSO4， 无水AI2(SO4)3，(CF3CO)2O，DCC。）
加快反应速率:(1)提高温度 (2)催化剂(降低活化能)
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O
OH CH3(CH2) 3COOH 100 ℃ HO
O
C(CH2)3CH3
CH2 I C O OH
CH2 OCCH3 C O OH
O
O
CH 3COOK DMF
O
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一、卤化反应 Halogenation Reaction
制备具有不同生理活性的含卤素的有机药物
H C OH
NHCOCHCl2 C H CH2OH
NH N
O F
COOH
H2N
氯霉素
诺氟沙星
C2H5
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1 、以卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与
卤代烷生成醚
通式
ROH + RO +
B R' X
RO R-O-R' + H
ROH
+ R' X
B
R-O-R' + HX
Williamson 醚合成方法
结论：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚
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1 、以卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷
醇或卤代烃在酸催化下进行亲核取代或消除 反应时 烯烃进行亲电加成时发生的重排
R1 R4 R2 C R3 C R5 OH H+(-H2O) R1 R4 R2 C C R3 R5
重排
R1 R2
R4 C C R5 R3
H2O(-H ) R1
R2
+
OH C
R4 C R5 R3
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Ph CH3 Ph C C CH3