药物的体内动力学过程

药物的体内动力学过程
第一节药动学基本概念、参数及其临床意义
一、房室模型
房室是一个假设的结构，在临床上它并不代表特定的解剖部位。

如体内某些部位中药物与血液建立动态平衡的速率相近，则这些部位可以划为一个房室。

给药后，同一房室中各个部位的药物浓度变化速率相近，但药物浓度可以不等。

单室模型：当药物进入体循环后，能迅速向体内各组织器官分布，并很快在血液与各组织脏器之间达到动态平衡的都属于这种模型。

单室模型并不意味着身体各组织药物浓度都一样，但机体各组织药物水平能随血浆药物浓度的变化平行地发生变化。

双室模型假设身体由两部分组成，即药物分布速率比较大的中央室与分布较慢的周边室。

二、药动学参数
1.速率常数
药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程大多属于一级速率过程，即过程的速度与浓度成正比。

速率常数的单位是时间的倒数，如min-1或h。

药物从体内消除的途径有肝脏代谢、经肾脏排泄和胆汁排泄等。

药物消除速率常数是代谢速率常数k b、排泄速率常数k e及胆汁排泄速率常数k bi之和：
k=k b+k e+k bi+…（9-1）
但在临床上，一些药物存在主动转运或载体转运，当药物浓度大到一定程度后，载体被饱和，药物的转运速度与浓度无关，速度保持恒定，此时为零级速度过程。

2.生物半衰期
生物半衰期指药物在体内的量或血药浓度降低一半所需要的时间，常以t1/2表示，单位取“时间”。

t1/2是药物的特征参数，不因药物剂型、给药途径或剂量而改变。

但消除过程具零级动力学的药物，其生物半衰期随剂量的增加而增加。

3.表观分布容积
表观分布容积是体内药量与血药浓度间相互关系的一个比例常数，用“V”表示。

它可以设想为体内的药物按血浆浓度分布时，所需要体液的理论容积。

V=X/C （9-2）
式中，X为体内药物量，V是表观分布容积，C是血药浓度。

V是药物的特征参数，对于具体药物来说，V是个确定的值，其值的大小能够表示出该药物的分布特性。

从临床角度考虑，分布容积大提示分布广或者组织摄取量多。

一般水溶性或极性大的药物，不易进入细胞内或脂肪组织中，血药浓度较高，表观分布容积较小；亲脂性药物在血液中浓度较低，表观分布容积通常较大，往往超过体液总体积。

在多数情况下表观分布容积不涉及真正的容积。

4.清除率
临床上主要体现药物消除的快慢，计算公式为
Cl=kV （9-3）
Cl具有加和性，多数药物以肝的生物转化和肾的排泄两种途径从体内消除，因而药物的Cl等于肝清除率Clh与肾清除率Clr之和：
Cl=Clh+Clr （9-4）
第二节单室模型静脉注射给药
一、血药浓度分析
1.血药浓度与时间的关系
单室模型药物静脉注射给药后，能很快随血液分布到机体各组织、器官中，药物的消除速度与该时刻体内的药物量成正比。

其体内过程的动力学模型如图9-1所示。

图9-1中，X0为静脉注射的给药剂量，X为时间t时体内药物量。

单室模型静脉注射给药后，药物的消除按下列一级速度进行。

式中，dX/dt为药物的消除速度，k常数，负号表示体内药量X随时间t的减少。

从（9-5）式可推出下面的公式：
X=X0e-kt （9-6）
C=C0e-kt （9-7）
其中C0为时间是零时的初始血药浓度。

（9-7）式表示单室模型静脉注射给药，血药浓度随时间变化的指数函数表达式，血药
浓度—时间曲线如图9-2所示。

2.基本参数的求算
当静脉注射给药以后，测得不同时间t i的血药浓度C i，根据（9-8）式，以lgC对t作图，可得一条直线，如图（9-3）所示。

采用最小二乘法作直线回归，可求得斜率b和截距a,根据直线斜率（-k/2.303）和截距（lgC0）求出k和C0。

k=-2.303b （9-9）
C0=lg-1a （9-10）
浓度对时间的半对数图
3.其他参数的求算
（1）半衰期（t1/2）
从上式可见，药物的半衰期与消除速度常数成反比。

除药物本身的特性外，生理及病理
状况能够影响药物的半衰期，肾功能不全或肝功能受损者，均可使半衰期延长。

（2）表观分布容积（V）：
式中，X0为静注剂量，C0为初始浓度，可由（9-8）式回归直线方程的截距求得，代入上式即可求出V。

（3）血药浓度-时间曲线下面积：
以给药后测得的血药浓度为纵坐标，时间为横坐标，绘出的曲线为血药浓度-时间曲线（简称药-时曲线），血药浓度-时间曲线与横坐标轴之间所围成的面积称血药浓度-时间曲线下面积（AUC）。

AUC可由一些参数计算得到：
当给药剂量X0，表观分布容积V和消除速度常数k已知时，利用上式即可求出AUC。

（4）清除率（Cl）：
药物体内总清除率是消除速度常数与表观分布容积的乘积。

也可换算后根据下式求得：
二、尿药排泄数据分析
采用尿排泄数据求算动力学参数须符合以下条件，大部分药物以原形从尿中排泄，并且药物经肾排泄过程符合一级速度过程，即尿中原形药物出现的速度与体内的药量成正比。

第三节单室模型静脉滴注给药
一、血药浓度与时间关系
在滴注时间T之内，以恒定速度k0增加药量，同时又以一级速度过程从体内消除。

当滴注完成后，体内才只有消除过程。

体内过程的模型如下图所示。

在0≤t≤T时间内，体内药物量一方面以k0恒速增加，另一方面从体内消除，药物从体内的消除速度与当时体内药物量成正比，体内药物的变化速度是这两部分的代数和，用微分方程表示为：
式中，dX/dt为体内药物量的瞬时变化率，k0为零级静脉滴注速度，k为以及消除速度常数。

式（9-22）、（9-23）即为单室模型静脉滴注给药。

体内药量X或血药浓度C与时间t的关系式。

二、稳态血药浓度
静脉滴注开始的一段时间内，血药浓度逐渐上升，然后趋近于恒定水平，此时的血药浓度值称为稳态血药浓度或坪浓度，用C ss表示。

达到稳态血药浓度时，药物的消除速度等于药物的输入速度。

从式中可以看出，稳态血药浓度与静滴速度k0成正比。

达坪分数f ss则为：
从式（9-25）可见，k越大，趋近于1越快，达到坪浓度越快，即药物的t1/2越短，到达坪浓度越快。

以t1/2的个数n来表示时间，则：
式中，n表示静脉滴注给药达到坪浓度某一分数所需t1/2的个数。

由此式即可求出任何药物达C ss某一分数f ss所需的时间（即半衰期的个数），见表9-1。

如达到C ss的90%需3.32个t1/2，达到C ss的99%需6.64个t1/2。

表9-1 静脉滴注半衰期个数与达坪浓度分数的关系
半衰期个数（n）达坪浓度（C SS%）半衰期个数（n）达坪浓度（C SS%）
1 50.00 5 96.88
2 75.00 6 98.44
3 87.50 6.6
4 99.00
3.32 90.00 7 99.22
4 93.7
5 8 99.61
三、负荷剂量
在静脉滴注之初，血药浓度距稳态浓度的差距很大，药物的半衰期如大于0.5小时，则达稳态的95%，就需要2.16小时以上。

为此，在滴注开始时，需要静注一个负荷剂量，使血药浓度迅速达到或接近C ss，继之以静脉滴注来维持该浓度。

负荷剂量亦称为首剂量，可由式（9-27）求得。

X0=C ss V （9-27）
第四节单室模型血管外给药
一、血药浓度与时间的关系
血管外给药存在吸收过程，药物逐渐进入血液循环。

药物的吸收和消除用一级过程描述，如图9-6所示。

图中，X0是给药剂量，F为吸收系数，X a为吸收部位可吸收的药量，k a为吸收速度常数，X为体内药量，k为消除速度常数。

在血管外给药的模型中，体内药物的变化速度dX/dt应等于吸收速度与消除速度之差，即：
由上式导出的其他相关公式包括：
其中F为吸收系数（0≤F≤1），表示吸收占剂量的分数值，或称其为“生物利用度”。

二、药动学参数的计算
假设ka>k，若t充分大时，e-kat首先趋于零，则式（9-31）简化为：
此式描述血药浓度-时间曲线的吸收后相（即此时吸收已不再存在），两端取对数，得：
血药浓度曲线由多项指数式表示时，可采用残数法求出各指数项中的参数，上式中吸收速率常数ka的计算即可用残数法。

残数浓度的方程：
三、峰浓度、达峰时间与曲线下面积的计算
单室模型血管外途径给药，药物按一级速度吸收进入体内时，血药浓度-时间关系为单峰曲线，如图9-8所示。

在该曲线中，峰左边称为吸收相，此时吸收速度大于消除速度，曲线呈上升状态，主要体现药物的吸收过程。

峰的右边称为消除相，反映了药物的消除情况，此时的吸收速度小于消除速度；在到达峰顶的瞬间，吸收速度等于消除速度，其峰值就是峰浓度（C max），这个时间称为达峰时间（t max）。

由（9-37）式可知，药物的t max由k a、k决定，与剂量大小无关。

而C max与X0成正比。

药物制剂的达峰时间和峰浓度能够反映制剂中药物吸收的速度。

血药浓度-时间曲线下面积求算方法与静脉注射给药时相同，对式（9-32）从时间为零至无穷大间作定积分可得：
第五节双室模型给药
一、静脉注射血药浓度与时间的关系
双室模型药物经中央室进入系统，并从中央室消除，在中央室与周边室之间药物进行着可逆性的转运，其体内过程模型如图9-9所示。

图中，X0为静脉注射给药剂量，X C为中央室的药量，X P为周边室的药量，V C为中央室分布容积，V P为周边室分布容积，k12为药物从中央室向周边室转运的速度常数，k21为药物从周边室向中央室转运的速度常数，k10为药物从中央室消除的速度常数。

双室模型药物血药浓度与时间的关系为：
简化后为：
二、静脉滴注血药浓度与时间的关系
在双室模型中，当静脉滴注给药时，药物以恒定速度k0逐渐进入中央室，药物同时也在中央室与周边室转运及从中央室消除。

滴注时间内血药浓度与时间的关系为：
当时间趋向于无穷大时，血药浓度趋近于一个恒定水平即稳态血药浓度Css：
三、血管外给药血药浓度与时间的关系
第六节多剂量给药
一、多剂量给药血药浓度与时间关系
多剂量给药又称重复给药，在重复给药时，由于前一次给药的药物尚未完全消除，体内药物量在重复给药后逐渐蓄积。

随着不断给药，体内药物量不断增加，同时消除也相应加快，经过一定时间能达到稳态。

达稳态时，一个给药间隔范围内消除一个剂量药物。

对于符合单室模型按一级过程处置的药物，连续多次静脉注射给药后，血药浓度呈现出有规律的波动，
如图9-12所示。

多剂量给药时每次剂量相同，给药间隔时间也不变，则多剂量函数r为：
n为给药次数，k i为一级速度常数，τ为给药间隔时间。

重复给药后的血药浓度-时间关系，可在单剂量给药后的血药浓度-时间方程式中，将每一个指数项乘以多剂量函数即可。

多剂量函数的速率常数与指数项的速率常数相同。

如单室模型静脉注射重复给药血药浓度与时间的关系为：
式中，C n为n次给药后的血药浓度。

单室模型血管外重复给药血药浓度与时间的关系为：
二、多剂量给药稳态血药浓度
多次重复给药，随着给药次数n的增加，血药浓度不断增加，但增加的速度逐渐减慢，当n充分大时，血药浓度不再升高，达到稳态水平。

此时若继续给药则血药浓度在稳态水平上下波动，随每次给药作周期性变化。

此时的血药浓度称为稳态血药浓度，或称坪浓度，记为C ss。

单室模型静脉注射给药稳态时血药浓度的经时变化过程为：
三、平均稳态血药浓度
重复给药达稳态后，在一个给药间隔时间内血药浓度-时间曲线下的面积除以给药间隔时间的商值，它用符号“”表示。

式中，是达稳态时，在一个给药间隔范围内（即0→τ）血药浓度曲线下的面积。

具单室模型特征药物静脉注射给药达稳态时，其平均稳态血药浓度为：
从上式可以看出，可以通过调整给药剂量及给药间隔时间来获得需要的平均稳态血药浓度。

口服给药时的平均稳态血药浓度为：
四、多剂量给药体内药量的蓄积
当达到稳态时，则体内蓄积量保持一个定值。

不同药物，在体内蓄积程度不同，蓄积程度用蓄积系数表示。

蓄积系数又称蓄积因子或积累系数，以R表示，为稳态最小血药浓度与第一次给药后的最小血药浓度（C1）min比值：
对于单室模型重复静脉注射给药：
对于单室模型重复血管外给药：
若k a>>k，且τ值较大，则e-kaτ→0：
蓄积系数与消除速率常数（生物半衰期）和给药间隔时间有关。

如给药间隔时间与生物半衰期相等，则R=2，即稳态时体内药量为单剂量给药的二倍，如τ=1/2t1/2，则R=3.4，如τ=2t1/2，则R=1.33。

若已知药物的半衰期，则可计算出任一给药间隔时间时该药在体内的蓄积系数。

τ越小，蓄积程度越大，半衰期较大的药物容易产生蓄积。

五、多剂量给药血药浓度的波动程度
波动程度是评价缓控释制剂质量的重要指标之一。

第七节非线性药动学
一、非线性药动学意义
1.药物体内过程的非线性现象
当有些过程有酶或载体参与，在高浓度时酶或载体可能被饱和，这些药物在体内的动力学过程不能用一级速度过程或线性过程表示，这种药动学特征称为非线性动力学。

具非线性药动学特征的药物，在较大剂量时的表观消除速率常数比小剂量时的要小，因此不能根据小剂量时的动力学参数预测高剂量下的血药浓度。

一旦消除过程在高浓度下达到饱和，则血药浓度会急剧增大；当血药浓度下降到一定值时，药物消除速度与血药浓度成正比，表现为线性动力学特征。

非线性药动学对于临床用药的安全性和有效性有着较大的影响。

当体内某一过程被饱和，产生非线性药动学，会导致临床效应和毒副作用的显著变化。

如消除过程被饱和，药物向体外的消除速度明显减慢，血药浓度增加，可导致毒副作用产生，这在临床使用上应引起注意。

2.非线性药动学的特点
具非线性动力学特征药物的体内过程有以下特点：
（1）药物的消除不呈现一级动力学特征，即消除动力学是非线性的。

（2）当剂量增加时，消除半衰期延长。

（3）AUC和平均稳态血药浓度与剂量不成正比。

（4）其他可能竞争酶或载体系统的药物，影响其动力学过程。

3.非线性药动学的识别
常用的识别非线性药动学方法是静脉注射高、中、低三个剂量，得到各剂量的一系列血药浓度-时间数据，可按如下方法识别：
（1）不同剂量的血药浓度-时间曲线相互平行，表明在该剂量范围内为线性动力学过程，反之则为非线性动力学过程。

（2）以剂量对相应的血药浓度进行归一化，以单位剂量下血药浓度对时间作图，所得的曲线如明显不重叠，则可能存在非线性过程。

（3）AUC分别除以相应的剂量，如果所得比值明显不同，则可能存在非线性过程。

（4）将每个剂量的血药浓度-时间数据按线性动力学模型处理，若所求得的动力学参数（t1/2、k、Cl等）明显地随剂量大小而改变，则可能存在非线性过程。

二、非线性药动学方程——Michaelis-Menten方程
非线性药动学过程通常用米氏方程来表征。

其方程式如下：
式中，-dC/dt为药物浓度在t时间的下降速度，V m为药物消除过程的理论最大速度，K m为Michaelis常数，简称米氏常数，是指药物消除速度为V m一半时的血药浓度。

三、血药浓度与时间关系及参数的计算
1.血药浓度与时间关系
血药浓度的经时过程可表示如下：
2.Km与Vm值估算
利用体内试验得到的血药浓度时间数据，可用不同方法来估算非线性药动学参数Km及Vm。

可根据下式求Km与Vm。

以1/-（△C/△t）对1/C m作图得一条直线，其斜率为K m/V m，截距为1/ V m。

故从各点的回归直线求得其斜率及截距，即可求得K m及V m。

3.生物半衰期
在线性动力学中，生物半衰期为定值，仅与消除速率常数有关，与体内药物量无关。

非线性消除的药物静脉注射后，其生物半衰期为：
当血药浓度下降到很低时，即C<<Km，
t1/2与血药浓度无关，表现为线性动力学特征；
当血药浓度较高时，即C>>Km，，表明生物半衰期随血药浓度的增加而延长。

由上式可见，非线性动力学药物由初浓度消除一半所需时间与初浓度成正比，随着血药浓度增大，其生物半衰期延长。

4.血药浓度-时间曲线下面积
若药物静脉注射后，体内消除按非线性过程进行，则其血药浓度-时间曲线下面积可按
下式计算
上式表明，血药浓度-时间曲线下面积与剂量不呈正比关系。

当剂量低到X0/（2V）<<Km时，式（9-60）可简化为：
即曲线下面积直接与剂量成正比，相当于一级消除过程。

当X0/（2V）>>Km，即剂量较大，浓度较高时，则（9-60）式简化为：
表明曲线下面积与剂量平方成正比，此时剂量少量增加，会引起血药浓度-时间曲线下面积比较大的增加。

5.稳态血药浓度
具有非线性药动学性质的药物，当多次给药达到稳态浓度时，其药物消除速度和给药速度相等，则：
式（9-63）表明，当增加剂量时，将使稳态血药浓度的升高幅度高于正比例的增加。

第八节统计矩分析在药动学中的应用
一、统计矩的基本概念
用统计矩分析药物体内过程，主要依据血药浓度-时间曲线下面积。

药物体内过程是一个随机过程，血药浓度-时间曲线可以看成是一种统计分布曲线，不论哪种给药途径，从统计矩理论可定义三个矩量。

1.零阶矩血药浓度-时间曲线下面积
2.一阶矩药物在体内的平均滞留时间（MRT）
3.二阶矩平均滞留时间的方差（VRT）为二阶矩，表示药物在体内滞留时间的变异程度
零阶矩代表药物的血药浓度随时间的变化过程，一阶矩是在药物临床应用中非常重要的一个参数，代表了药物在体内的滞留情况，与其作用时间等许多性质有关，二阶矩则代表了药物在体内滞留的变异程度。

通常零阶矩与一阶矩用于药动学研究，而二阶矩因误差较大，应用不多。

二、用矩量估算药动学参数
1.半衰期通常用统计矩法计算平均滞留时间，MRT代表给药剂量或药物浓度消除掉63.2%所需的时间，即：
对于静脉注射后具单室模型特征的药物，其半衰期t1/2=0.693/k，则从式（9-69）推得：
即半衰期为平均滞留时间的69.3%。

平均滞留时间与给药方法有关，非瞬时给药的MRT值总是大于静脉注射时的MRT iv。

如静脉滴注时：
其中T为输液时间。

2.清除率与稳态表观分布容积清除率定义为静脉注射给药后剂量标准化的血药浓度-时间曲线的零阶矩量的倒数。

药物静脉注射后，稳态表观分布容积（Vss）为清除率与平均滞留时间的乘积。

三、矩量法硏究吸收动力学
口服固体制剂时，在吸收进入体循环前需要先崩解成颗粒，后经溶出，成为溶解在液体中的药物，再被吸收进入体循环。

因此，固体制剂药物在体内的平均滞留时间（MRT）应包括固体制剂的平均崩解时间（MDIT），药物的平均溶出时间（MDT），溶出药物的平均吸收时间（MAT）和药物在体内的平均处置（分布、代谢、排泄）时间（MRTiv）。

如果同一药物制成不同固体制剂，如片剂、散剂、溶液剂与注射剂同时进行体内试验，求出它们的MRT，则可获得这个药物不同剂型的MDIT、MDT、MAT。

如片剂的平均崩解时间为：
第九节给药方案设计与个体化给药
一、给药方案设计
1.给药方案设计的一般原则
给药方案设计的目的是使药物在靶部位达到最佳治疗浓度，产生最佳的治疗作用和最小的副作用。

安全范围广的药物不需要严格的给药方案。

对于治疗指数小的药物，要求血药浓度的波动范围在最低中毒浓度与最小有效浓度之间，因为患者的吸收、分布、消除的个体差异常常影响血药浓度水平，因而需要制定个体化给药方案。

对于在治疗剂量即表现出非线性动力学特征的药物，剂量的微小改变，可能会导致治疗效果的显著差异，甚至会产生严重毒副作用，此类药物也需要制定个体化给药方案。

2.根据半衰期确定给药方案
当给药间隔τ=t1/2时，按一定剂量多次给药后，体内药物浓度大约经5～7个半衰期达
到稳态水平。

根据式，即，药物在体内不会造成很大积累。

当τ>t1/2时，血药浓度波动大；当τ<t1/2时，药物可能有较大积累。

临床上常采用首次剂量加大，即采用负荷剂量使血药浓度迅速达到有效治疗浓度。

维持剂量（X0）与首剂量（）的关系为：
若维持量X0为有效剂量，且τ=t1/2时，将k=0.693/t1/2代入上式，求得负荷剂量：
这也是为何一些药品说明书中注明首剂加倍的原因，即当首剂量等于维持剂量的2倍时，血药浓度迅速能够达到稳态血药浓度。

根据半衰期制定给药方案较简单，但该法不适合半衰期过短或过长的药物。

3.根据平均稳态血药浓度制定给药方案
平均稳态血药浓度与给药剂量X0和给药间隔τ的关系为：
例1 已知普鲁卡因酰胺胶囊剂的F为0.85，t1/2为3.5h，V为2.0L/kg。

（1）若患者每4h口服一次，剂量为7.45mg/kg时，求。

（2）若保持为6μg/ml，每4h口服一次，求给药剂量X0。

（3）若体重为70kg的患者，口服剂量为500mg，要维持为4μg/ml，求给药间隔
τ和负荷剂量。

解：（1）根据（9-77）式，则：
（2）11.18（dmg/kg）
（3）根据（9-78）式，则：
因为τ=4≈t1/2，所以 X0* =2X0=2×500=1000（mg）。

从式（9-76）可见，只要保持给药速度X0/τ的比值不变，则平均稳态血药浓度不会改变，但给药后的稳态最大血药浓度和最小血药浓度会随着X0和τ的变化而改变。

给药间隔越长，稳态血药浓度的峰谷波动性越大，对于治疗窗较窄的药物应用不利。

因此根据平均稳态血药浓度制定给药方案必须选择最佳给药间隔，一般药物给药间隔为
1～2个半衰期。

对于治疗窗非常窄的药物，必须以小剂量多次给药，或采用静脉滴注方式给药。

临床上对治疗指数很小的药物，常常采用使其稳态最大血药浓度和稳态最小血药浓度控制在一定范围内的给药方案设计。

4.使稳态血药浓度控制在一定范围内的给药方案
单室模型药物重复静脉注射时，与之间的关系为：
则：
因此将血药浓度的上下限分别代入和，即可求出最佳给药间隔时间。

例2 某抗生素药物半衰期为3小时，表观分布容积为体重的20%，有效治疗浓度为5～15μg/ml。

当血药浓度超过20μg/ml时，临床上可出现毒性反应。

试计算使血药浓度保持在5～15μg/ml的静脉注射给药方案。

解：（1）确定给药间隔τ。

（2）确定给药剂量X0，因为k=0.693/3=0.231/h，V=200ml/kg（20%体重），C0=X0/V。

（3）检查给药方案的治疗效果，计算和。

5.静脉滴注给药方案设计
对于具有单室模型特征的药物，静脉滴注给药后稳态血药浓度（C ss）为：
上式整理后得为达到稳态血药浓度C ss所需要的滴注速率：
例 4 体重为75kg的患者用利多卡因治疗心律失常，利多卡因的表观分布容积V=1.7L/kg，消除速率常数k=0.46h-1，希望治疗一开始便达到2μg/ml的治疗浓度，请确。