化疗导致恶心、呕吐的预防及治疗(2014-4-30)

CR:无呕吐和无解救药物
NCCN止吐指南(2014) 5-HT3拮抗剂 成为联合预防重度CINV首选止吐用药之一
临床工作中存在的问题
• 治疗过度：所有的化疗均采用5-HT3拮抗剂
• 治疗不足：所有的化疗只采用5-HT3拮抗剂
内容
CINV的发生机制、分类及影响因素 5-HT3拮抗剂的发展
NK1拮抗剂的发展
• 1990 5-HT3拮抗剂与类固醇并用
• 1993 5-HT3与多巴胺D2拮抗剂并用 • 2003 第二代5-HT3拮抗剂(帕洛诺司琼)、NK-1拮抗剂
内容
CINV的发生机制、分类及影响因素
5-HT3拮抗剂的发展 NK1拮抗剂的发展 CINV的治疗进展
5-HT3拮抗剂的作用机理
1.Hesketh PJ,et .Eur J Cancer.2003;39:1074-1080. 2.Tavorath R,et al. Drugs. 1996;52(5):639-648. 3.Diemunsch P,et al..Drugs. 2000;60(3):533-546.
化疗所致恶心/呕吐的分类
P物质与5-羟色胺在CINV中的关键作用1,2,3
化疗药物同时通过中枢和外周两条通路作用于呕吐中枢： 中枢通路：主要由P物质调节，作用于在大脑呕吐中枢高度聚集的NK-1受体，该通路主要与迟发性恶心 呕吐均相关。 外周通路：主要由5-羟色胺调节，作用于肠道部位的5-HT3受体，该通路主要与急性恶心呕吐相关。
12%
急性期(D1)
延迟期(D2-5) 75%:73% 57%:45%
65%:63%:56%
42%:41%:29% P>0.05 P<0.001
P>0.05
P<0.05
北美和欧洲673例 III期临床
DEX：地塞米松 20 mg d1
日本1114例III期临床
DEX：地塞米松 16mg d1,8mg d2,3 iv（DDP）或4mg PO d2,3 (AC/EC)
第二代5-HT3受体拮抗剂的特点
（Palonosetron 帕洛诺司琼）
第二代5-HT3受体拮抗剂的特点： • 5-HT3受体亲和力是第一代的30-100倍 • 药物血浆半衰期长达40小时 临床疗效: • 对急性恶心/呕吐的控制率并不优于第一代拮抗剂 • 对中致吐性抗癌药物所致迟发性呕吐的控制率明显优于第一代 • 副作用与第一代5-HT3受体拮抗剂相似或较轻 FDA批准的适应症(2003.7.25):
止吐药通过阻断介导呕吐的神经递质而发挥止吐作用，可分为
多巴胺受体拮抗剂 吩噻嗪类 丁酰苯类 5-HT3受体拮抗剂 昂丹司琼 格拉司琼 托烷司琼 第一代 多拉司琼 雷莫司琼 阿扎司琼 帕洛诺司琼 — 第二代 多巴-5-HT3受 体拮抗剂 甲氧氯普胺 NK1受体拮抗剂 阿瑞吡坦 福沙吡坦 沃氟匹坦 卡索匹坦
• 中高致吐性化疗药物引起的急性呕吐
• 中致吐性化疗药物引起的迟发性呕吐
帕洛诺司琼特有新结合 位点是高亲和力和超长 半衰期的物质基础
5-HT3受体3D构型
经 典 结 合 位 点
28%
22% 帕洛诺司琼与5-HT3受 体结合 帕洛诺司琼特有新结合位点
19%
诱发5-HT3受体内陷，受体结合位点减少54% ，从而发挥长效拮抗作用
日本吉富制药
日本山之内 法国sanofiaventis公司
1995
1996 1997
日本
日本 澳大利亚 、美国
1998
2003 无
第二代 长效5-HT3受体 拮抗剂
Palonosetron
帕洛诺司琼
瑞士 Helsinn Healthcare
2003
美国 2008
目前FDA批准上市的产品有4个：昂丹司琼、格拉司琼、多拉司琼、帕洛诺司琼
化疗所致恶心呕吐的防治进展
呕吐的机制
•张口 •张声门
•胃内容物喷出
肋间肌收缩
胸腔内压增加 膈肌收缩 腹腔内压增加
胃收缩
胃内压增加 腹肌收缩
引起恶心/呕吐的危险因素
化疗药物的种类 化疗药物的剂量 化疗方案和给药途径 患者的个人因素 – 性别（女性患者更易呕吐） – 年龄（年轻患者更易呕吐） – 既往化疗致吐史 – 饮酒史（饮酒史患者不易呕吐）
MODERATE (中度致吐风险,levels 3)
卡铂 顺铂 < 50 mg/m2 奥沙利铂 > 75 mg/m2 伊立替康 长春瑞滨 (口服) 阿霉素 表阿霉素 环磷酰胺≤1500 mg/m2 环磷酰胺 (口服) 异环磷酰胺 白消安 > 4 mg/d 阿糖胞苷 > 1 g/m2 阿扎胞苷 白介素-2 > 12-15 万U/m2 三氧化二砷 苯达莫司汀 柔红霉素 洛莫司汀 卡莫司汀≤250 mg/m2 Vp-16 (口服) 伊达比星 伊马替尼 (口服) 放线菌素D 美法仑 > 50 mg/m2 甲氨蝶呤 250-1000 mg/m2 替莫唑胺 (口服) 氨磷汀 > 300 mg/m2
呕吐机制最终的共同途径尚不明确，所以尚没有一种止吐药可 以对所有种类化疗呕吐提供全面保护。
Navari RM. Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2009;10(4):629-644. NCCN Clinical practice guidelines in oncology; v.2.2006: Antiemesis. NCCN, 2006.
分代
英文名 Ondansetron
上市国家 英美
Granisetron
第一代 短效5-HT3受体 拮抗剂 Tropisetron
格拉司琼 (凯特瑞)
托烷司琼 (呕必停)
罗氏
诺华
1994
1992
美国
瑞士
19ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ6
1997
Azasetron
Ramosetron Dolasetron
阿扎司琼 (苏罗同)
雷莫司琼 (奈西雅) 多拉司琼
难治性恶心/呕吐：预防性或解救性止吐治疗均失败的病人
NCCN Clinical practice guidelines in oncology; v.2.2014: Antiemesis. NCCN, 2014
CINV类型
预期性呕吐 Anticipatory
急性呕吐 Acute
具有中高度催吐反应的化疗引起 的恶心呕吐反应至少持续3天
迟发性呕吐 Delayed
化疗
24 hours
这是卡铂、顺铂、环磷酰胺（阿霉素）的呕 吐强度图。由于药物随着时间推移仍会出现 呕吐，所以这四种药物易引起延迟性呕吐。
Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting (CINV):化疗导致的恶心呕吐
CINV各时间段不同神经递质的参与1
急性 (第1天) 迟发性 (第2–5天)
主要为5-羟色胺 依赖机制：外周
主要为P物质 依赖机制：中枢
0
8
12
24
化疗后时间（小时）
12 0
1.Hesketh PJ,et al.Eur J Cancer.2003;39:1074-1080.
止吐治疗研究的发展史
• 1979 类固醇 • 1981 大剂量胃复安 • 1983 大剂量胃复安与类固醇并用 • 1987 5-HT3拮抗剂
急性恶心/呕吐：用药后数分钟到数小时内出现，一般24小 时内缓解,用药后5-6小时最高峰。 迟发性恶心/呕吐：用药24小时后出现。顺铂引起的迟发性 呕吐常于给药后48-72小时达最高峰，可持续6-7天。 预期性恶心/呕吐：在前一次化疗中出现恶心/呕吐的病人， 在下一次化疗开始前就出现恶心/呕吐。属条件反射，发生 率18%-57%，常以恶心为主，年轻人发生率高于老年人。 突破性恶心/呕吐：指在给予预防性止吐治疗后仍出现的且 需解救治疗的恶心/呕吐。
• 家属
– 增加家属心理负担 – 加重经济负担 – 增加护理工作量
内容
CINV的发生机制、分类及影响因素 5-HT3拮抗剂的发展 NK1拮抗剂的发展 CINV的治疗进展
2004年意大利佩鲁贾会议达成共识
确立4个致吐风险等级 先后被MASCC / NCCN / ASCO 所采用
致吐风险等级 HIGH MODERATE LOW MINIMAL (高度致吐风险) (中度致吐风险) (轻度致吐风险) (轻微致吐风险) 患者呕吐发生风险 >90% 30-90% 10- 30% <10%
C
化疗导致的恶心呕吐的病理生理学
延髓的化学 感受器
2
3 1
嗜铬细胞
参与呕吐的神经递质
5-HT 多巴胺
组胺
呕吐中枢 P物质 内啡肽
GABA
乙酰胆 碱
Navari RM. Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2009;10(4):629-644.
止吐药物的机理和分类
NCCN Clinical practice guidelines in oncology; v.2.2014: Antiemesis. NCCN, 2014
呕吐所产生的危害
• 病人
– – – – 脱水，电解质紊乱，吸入性肺炎，病情加重 虚弱，精神抑郁 无法忍受呕吐，畏惧甚至拒绝化疗 更改治疗方案
帕洛诺司琼 3D构型
5-HT3 RA的疗效比较
急性呕吐
第二代 相当或优于 第一代
延迟性呕吐
呕吐全程控制
第二代 全面优于 第一代
恶心程度
帕洛诺司琼提高中度致吐化疗延迟性呕吐CR 14-19%
Study 1:帕洛诺司琼 0.25/0.75 mg iv d1 vs 昂丹司琼 32mg iv d1 Study 2:帕洛诺司琼 0.25 mg iv d1
帕洛诺司琼+地塞米松提高重度致吐化疗延迟性呕吐CR12%
Study 3:帕洛诺司琼 0.25mg d1+DEX VS 昂丹司琼+DEX Study 4:帕洛诺司琼 0.75mg d1+DEX VS 格拉司琼+DEX
帕洛诺司琼 0.75mg iv d1 格拉司琼 40μg/kg iv d1
12%
急性期(D1) 延迟期(D2-5)
HIGH (高度致吐风险, levels 4-5)
(蒽环类+环磷酰胺)AC方案 顺铂 ≥ 50 mg/m2 环磷酰胺 > 1500 mg/m2 卡莫司汀 > 250 mg/m2 阿霉素>60 mg/m2 表阿霉素>90 mg/m2 异环磷酰胺 > 2000 mg/m2 六甲蜜胺 氮烯咪胺 氮芥 丙卡巴肼(口服) 链脲霉素
25种抗肿瘤药致吐性比较
5三 苯 氧 胺 长 春 花 碱 长 春 新 碱 苯 丁 酸 氮 芥 氨 氟 甲 尿 喋 嘧 呤 啶 博 莱 霉 素 长 春 花 碱 酰 胺 鬼 臼 乙 叉 甙 丝 裂 霉 素
去 碳 长 春 花 碱
阿 糖 胞 苷
异 环 磷 酰 胺
去 甲 氧 柔 红 霉 素
柔 阿 氯 环 卡 环 六 氮 放 氮 顺 红 霉 乙 己 铂 磷 甲 芥 线 烯 铂 霉 素 亚 亚 酰 嘧 菌 咪 素 硝 硝 胺 胺 素 胺 脲 脲 （ （ （ 更 卡 罗 生 氮 氮 霉 芥 芥 素 ） ） ） D
CINV的治疗进展
阿瑞匹坦: 首个 NK-1受体拮抗剂1,2,3,4
• 人NK-1受体的选择性、高亲和力拮抗剂2
• 可穿过血脑屏障2 • 阻断人体大脑内NK-1受体，高效拮抗P物质11,12
• 抑制顺铂等细胞毒性化疗药物引起的呕吐13
1.Hesketh PJ,et al.Eur J Cancer.2003;39:1074 -1080. 2.Bergström M,et al.Biol Psychiatry.2004 May 15;55(10):1007-12. 3.Hargreaves R.J Clin Psychiatry.2002;63 Suppl 11:18-24. 4.Tattersall FD,et al.Neuropharmacology.2000 Feb 14;39(4):652-63.
中枢神经系统催 吐化学感受区 5-HT3受体 5-HT3拮抗剂 化疗药物 刺激 射 线 阻断 释放 恶心 呕吐
嗜铬 细胞
5-HT
5-HT3拮抗剂
阻断 5-HT3受体
上消化道传入迷走神经
5-HT3受体拮抗剂上市历史
通用中文名 （商品名） 昂丹司琼 ( 枢复宁) 研发与上市公 司 葛兰素史克 首次上 市时间 1991 国内 上市时间 1995
vs 格拉司琼 3mg iv d1
19%
16%
急性期(D1)
延迟期(D2-5)
81%:69%
74%:55%
急性期(D1)
延迟期(D2-5)
P=0.0085
P<0.001
86%:79%
64%:50%
P>0.05
P<0.05
欧洲570例 III期临床
无地塞米松
中国223例III期临床
无地塞米松
CR:无呕吐和无解救药物