细胞外基质

细胞外基质（Extracellular Matrix， ECM）是由成纤维细胞、间质细胞、上皮细胞等体内各种组织和细胞合成和分泌的一类分布和聚集在细胞表面和细

胞间质的大分子物质所构成的复杂网络结构，故称细胞外基质（间质），是细胞和组织赖以生存、活动和调节的外环境。

主要作用：一方面为细胞和组织提供支持、联结、固定、保水、缓冲等物理性的保护作用，另一方面又是细胞与外环境进行物质交换、信息传递和汇集的中介。它可通过各种信号传递系统，调节细胞生长、增殖、迁移、分化、粘附、代谢、损伤修复、组织重构等各种生理功能。被称为是人体细胞和组织内稳态的主要调节者（The Central Regulator of Cell and Tissue Homeostasis）。

细胞外基质的成分十分复杂，除了各型胶原以外，还有各种粘连蛋白（FN）、层连蛋白（LN）、氨基聚糖（GAG）、蛋白聚糖（PG）、弹性蛋白（Elastin）、内动素（Cytotatin）、血栓结合素（Thrombospondin）、整合素（Integrin）、玻连蛋白（Vitronetin VN）、连结蛋白（Connexins）、钙粘素（Cadherins）、选择素（Selectin）、粘附素（细胞粘合素）、细胞粘合素（Cytotatin）等几十个类别。每一种类别又有几种至十几种亚型。

细胞不同产生和分泌的细胞外基质成分亦不同；组织不同所含的细胞外基质的成分和比例亦不同；即使同一种细胞，同一种组织，在不同的生理、病理和反应条件下，细胞外基质的成分、结构和构型亦不同；结构和构型不同，细胞外基质的功能和作用亦不同。随着基因和蛋白质组生物学的研究进展，新的细胞外基质分子还在不断诞生，其类型、构型、构像还有更多发现，其功能亦在不断的扩展，构成了一个十分复杂的细胞外基质的网络家族和体系。

细胞外基质虽然来源、成分、分型和功能不同，各司其责，但在结构和功能上，它们又排列有序、疏密相间、相互联结、彼此协同，在细胞间质、组织间隙和器官内，形成各种复杂的相对固定的形式和分层网状结构，形成许多不同的功能结构区域，如在血管，可以形成内膜表面的粘附保护层、内膜下层、基底膜层、内弹力层、外弹力层、血管中层和外层系膜结缔组织等等。每一个结构区域都具

有其复杂的成分、结构和各自的功能，形成多重通道、支架、隔栅、巢穴或屏障，保护和调节着血管的完整的功能。

细胞外基质来源于器官和组织内的不同细胞。细胞不同，产生和分泌的基质成分亦不同，如在心脏，肌肉细胞可以产生胶原IV、VI、层连蛋白和蛋白聚糖等；内皮细胞可以产生胶原I、III、IV、LN和FN；成纤维细胞可以产生胶原I、III、FN、Periostin（骨膜蛋白）等。组织和器官内的其它细胞，如炎症免疫细胞亦可产生和分泌多种细胞外基质、细胞和生长因子及其相关的蛋白酶等。但是，在这些细胞当中，成纤维细胞仍然是细胞外基质最主要的来源，尤其是在损伤修复和组织重塑的反应中。

细胞外基质是相对稳定的，无论是可溶性或不溶解的大分子物质，在正常生理条件下都有着相对固定的分布和存在形式。但是，其代谢却十分活跃，不断生成，又不断降解，时时刻刻都在“吐故纳新”和“新陈代谢”。其中基质金属蛋白酶（MMPs）和金属蛋白酶抑制物(TIMPs)起着十分重要的作用，现已了解体内约有30多种MMP和20多种TIMP。MMPs可以降解多种胶原和细胞外基质分子；而TIMPs可以与各种MMP结合，抑制MMP的作用，以维持细胞外基质的动态平衡。这样在细胞外和组织间隙形成了一个以细胞外基质为中心的ECM－MMP和TIMP

的复杂的、动态的、可调的合成、代谢和功能的支架和网络。这个网络体系还可以与多种细胞因子、生长因子和心血管活性物质相结合，聚集和整合多种细胞信息传递的途径，它不仅可以调节细胞和器官的功能活动，也可以调节各种细胞外基质的生成和分泌，调节MMP和TIMP的表达和作用。共同组成了一个复杂的ECM 网络调节体系和细胞、组织和器官活动和赖以生存的“微环境”，以保证细胞、组织和器官的正常功能的实施，应对各种生理和病理刺激的反应。它们是细胞和组织生活和居住的“小区”和“物业管理者”，是细胞内外环境的中介、桥梁和调控场所。

细胞外基质作为细胞和组织内稳态的调节者，它不仅可作为干细胞、前体细胞、体细胞的niches（小生态环境）参与各种组织、胚胎、器官的形成、发育、修复和再生，而且它又可作为多种细胞因子、生长因子和生物活性调节因子的整合和信息传递者，在细胞分裂、生长、存活、极性、形态、增殖、分化、迁移、

自噬、运动和可塑性中发挥重要作用，从而参与肿瘤、炎症、免疫、神经、老化、遗传、呼吸、泌尿、消化等各种疾病的发生和发展过程，尤其在肿瘤的浸润、转移中发挥重要作用。在心血管系统，它与心血管的发育、血管形成、血管再塑、细胞粘附和血栓形成、内膜下迁移和平滑肌细胞的增殖、肌细胞的收缩舒张、缺氧/再灌损伤、炎症免疫、脂质沉着与斑块形成、血管硬化与心肌纤维化等心血管生理和病理过程都有着密切的联系，从而在高血压、动脉粥样硬化、再狭窄、心肌肥厚、心律失常、心肌梗塞、心功能不全、瓣膜病、先心病、糖尿病等各种心血管病的发病中具有重要意义。

在心血管病时，依心血管病发病的过程，细胞外基质呈现时程性的变化：在发病初期，多表现为ECM网络调节的异常，如生长因子、活性物质、MMP/TIMP

的表达变化；进而产生细胞外基质蛋白表达改变、合成和降解平衡失调，ECM组分比例的变化；继而产生ECM组成、构型、构像的变化，从而影响ECM的支撑、巢穴、屏障、信息汇聚和传递功能，再引起细胞表型和组织结构的变化，最后产生病理形态和组织器官的损伤，而引起各种严重心血管疾病及其并发症。这种时空性的改变是相互交叉、相互诱导、互为因果、前后互通和循环往复的。不同心血管疾病，即使同一种心血管疾病，不同原因，不同危险因子、不同类型、不同病程，细胞外基质的改变亦是不同的。但是，都有细胞外基质网络调节的变化，都有细胞外基质性质、数量、组成、结构和功能的变化。它们是心血管病发生和发展的一个最重要的病生理基础，亦是诊断和防治心血管病的重要的生物标记物和靶分子，亦是研发心血管新药物的重要靶点和目标。

近20年来，细胞外基质的研究取得了飞速发展和惊人的成就（Science 326：1216，2009; Pharmacol Rev 61:198–223, 2009），但是，鉴于细胞外基质众多的成员，多重的生理功能，复杂的网络调节体系和广泛而重要的病生理意义，细胞外基质的研究还是一个“青少年”。还需要不断深入，不断丰富。无论是分子与结构，合成与代谢，聚合与离散，可溶性与不可溶性，分泌和机制，降解与再利用，信息的整合与传递，组成与相互作用，功能和调节，病生理和临床意义，检测技术和生物工程，防治方法和新药开发都需要进一步研究。新的成员、新的结构、新的功能将不断涌现，细胞外基质的网络调节体系将不断完善，不断发展。