第一章 卤化反应 1.4
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醚分子在氢卤酸(HI, KI/H3PO4、HBr)作用下，生成一 分子醇和一分子卤代烃，是最常用的切断醚键的反应
K I/H 3 PO 4 /P 2 O 5
O HO I
HI
I
I
3h
H I来 自 哪 里 ？
96％
其它Lewis酸如BF3、BBr3、BCl3等也能切断醚键。
M gBr 2 /Ac 2 O
O AcO Br
由三苯膦或亚磷酸三苯酯与卤素或卤代物直接反应制得
+ X2 Ph 3 PX 2 + ROH
PPh
3
Ph 3 PX 2 ROP Ph
3X
+
RX
HX
+
(PhO) 3 P
+ RX + R'OH
(PhO) 3 P RX (PhO) 2 P-R
OR'
Ph 3 PO PhO 3 PO
(PhO) 3 P RX
+
PhOH
NH 2 1. E tO C S K /2. H C l 2 OH N O Et Cl
BF 4
Et 3 OBF
HO
4
CO 2 Me
Br CO 2 Me
HO OSiR Br
3
Et 4 N B r o CH 2 Cl 2 /-15 20 min Br
OSiR Br CO 2 Me
3
50%
H H 2O
Br OH
Br OH
Br
54%
*
OH
*
Br
44%
构型反转
[D20 -5.51
PBr
OH
3
[D20 +39.38
Br
20 D
PE /r.t., 12 h
发生重排
80%
1.4.1.4 醇与有机磷卤化物的反应
三苯膦卤化物，如PhPX2, Ph3P CX3X , 以及亚磷酸三苯酯卤化物，如(PhO)3PX2, (PhO)3PRX, 在和醇进行卤置换反应时，具有活性大，反应条件温和等特点
卤化氢或氢卤酸的活性：HI > HBr > HCl > HF
常用的卤化剂：氢卤酸、含硫卤化物、含磷卤化物
1.4.1.2 醇与卤化亚砜的反应
氯化亚砜是常用的良好试剂
ROH
RCl SOCl
2Hale Waihona Puke Baidu
+
SO 2
+
HCl
为什么该反应常加有机碱 ？ 该反应何优点？
SOCl 2 /Py
O CH 2 OH
r.t, 3-4 h
CO 2 Me
86%
(Bzl)Bu 3 N C l Br C H 2 C l 2 /r.t, 0.5 h
Cl
82%
Pd(PCN)
HO
o
2 Cl 2 /PhH
H
60 , 2 h
Cl H
80％
1.4.2 酚的卤置换反应
酚羟基活性低，难以用氢卤酸、卤化亚砜卤置换 一般用五氯化磷、三氯氧磷，且条件剧烈。
COOH OH
O
CH 2 Cl
75%
O
OH
SO Cl 2 /D M F/PhH 20 m in
O
Cl
O
OH
75%
O Cl
仅 SO Cl 2 时 ， 无 反 应 ； 加 几 滴 DM F催 化 可 顺 利 进 行
i-Pr
C HO
SO Br 2 80 , 2 h
o
i-Pr
C HBr 2
82%
CHO
SOCl2 /DM F r.t., 4 h 机 理 见 P32-33
H D Cl
H
* H
CH 3
>99% 构 型 反 转
反应条件更温和，不发生异构、重排副反应
1.4.1.5 醇与其它卤化剂的反应
M e 3 SiC l/NaI/r.t M eCN, 15m in HO I 96%
OH Me 3 SiCl/CH 2 Cl2 Bu-n 30 o C, 1.5h
Cl Bu-n
应 用 例 子 见 书 P43
+ POCl 3 2 R C O C l + (COOH)
2
2
CO 2
+
CO
1.5.1.3 羧酸与三苯膦卤化物的反应
羧酸与三苯膦、四氯化碳或溴代三氯甲烷的加成物一起加热， 生成相应的酰卤，后者不分离，继续与胺反应，生成酰胺
Ph 3 P C C l3 C l
COOH
o
n-BuNH
97%
CH 3 CN/r.t., 3 h
有机磷卤化物也能用于醚的卤置换反应
PB r 3 /D M F
N OMe
60-80
o
78%
N Br
其它见书 P40
1.5 羧酸的卤置换反应
1.5.1 羧羟基的卤置换反应—酰卤的制备 1.5.1.1 羧酸与卤化磷、卤化亚砜的反应
PX 3
R COOH
或 PX 5 , PO X 3 , SO X 2
PCl5 /POCl3 cat.C 16 H 33 N M e 3 Br
COOH Cl
73%
酚与有机磷卤化物的反应较温和。
PPh 3 PBr
OH MeO OH
2 o
M eC N /60-70 , 0.5 PPh 3 PBr 200
o 2
75%
Br
MeO Br
59%
但活性小的酚羟基，也要求加热
1.4.3 醚的卤置换反应
CI CI N N Cl
RCOOH
+
Cl
N
RCOCl
+
Cl
N N
N OH
六氟环氧丙烷(Hexafluoro-1,2-epoxypropane)
Et 3 N /M eC N /-75 -r.t. PhCOOH
F 3C CF O CF 2
o
PhCOF
－卤代烯胺(Tetramethyl--halogeno-enamine)作为卤化剂：
Cl Me 2 C C NMe O COOH I Me 2 C C NMe
2 2
/C H 2 C l 2
O COCl
r.t /C H 2 C l 2
100%
t-BuCOOH
r.t
t-BuCOI
100%
1.5.2 羧酸的脱羧卤置换反应
Hunsdriecker反应：羧酸银盐与溴或碘反应，脱去二 氧化碳，生成比原反应物少一个碳原子的卤代烃
CHCl 2
90%
一些特殊反应，需记！
1.4.1.3 醇与卤化磷的反应
ROH
PXn
RX
X = Br, C l n = 3, 5
其中PBr3和PCl3应用最多。 PBr3可由P和Br2 在反应中直接生成，使用方便。
-H X
R OH
+
PX 3
首先生成
X
P O R
R X
亚膦酸酯
三酯
P(O R) 3
+ + + +
N－卤代酰胺 作为卤化剂
O O N Cl O H3C HOH2CH2C H CH2OH Me2S N
Me2S
+
Cl CH2Cl2/ -20 -0, 1 h
o
O
H3C HOH2CH2C
H
85%
CH2Cl
BBr 3 OH r.t, 30m in 93%
Br
Cl SnCl4 r.t, 1h 95%
2-氯代苯并恶唑啉翁盐：
O X
HX
R
+ + + +
PH (O R) 2
O
二酯 单酯
P(O R) 2 PX 2 (O R )
O
HX HX HX
R
X
PH X(O R)
O
R
X
PH X 2
O
二酯
PH (O R) 2
R
X
P(O H )(O R)
该亲核取代反应大多为SN2机理
HO OH
OH
P/B r 2 8h PBr － 15
3 o
COCl
COOH
PhH AlCl 3 1h
100 , 1 h -H 3 PO 3
o
83%
RCOOH
+
SOCl2
RCOCl
+ SO 2 + HCl
2RCHOCl
Br
(RCO) 2 O
+
SOCl2
SOC l 2
CO Cl CO Cl Br
+
SO 2
CO O H CO O H
Br 2
CO Cl CO Cl Br
RCOOAg
+
X2
RX
+
AgX
+
CO 2
属于自由基历程，P43
X = Br, I
O 2N
COOAg
Br 2 /CCl 4 3h
O 2N Br
79％
O 2N
CO O H
Br 2 /H gO /C Cl 4 3 h 光照
O 2N Br
95％
RCOOH
+
Pb(OAc)
4
+ LiCl
RCl
+ CO 2 + AcOH + Pb(OAc) 2 +AcOLi
R'X
+ (PhO) 2 P=O
OR'
(PhO) 3 P CH 3 I
HO
D M F/25 , 2 h
o
构型反转
I
57％
HO H 2 C
O O
Ph 3 P/C C l 4 ,1h
Cl H 2 C
O O
> 80%
酸性条件不稳定
H D
H
* OH
H CH 3
六 氯 丙 酮 (H C A ) CCl 3 COCCl 3 /Ph 3 P 0-r.t., 10 min
COCl
2
50
45 min
CONHBu-n
91%
1.5.1.4 羧酸与其它卤化剂的反应
见P42
二氯甲基醚(,-Dichloromethyl methylether)作为氯化剂， 条件温和
CH 3 COCOOH Cl 2 CHOCH 50 , 30 min
o 3
CH 3 COCOCl
50%
氰尿酰氯(cyanuric chloride)
3
o
95%
BrH 2 C BrH 2 C CH 2 Br CH 2 Br
N aI/M e 2 C O 63%
90 h
磺酸酯的卤置换效果更好!!!
1.6.2 芳香重氮盐化合物的卤置换反应
A rN 2 X H X/C uX 注意：一价铜 ArX
+
N2
例子见书 Page47
LTA
例子见 P44
1.6 其它官能团化合物的卤置换反应 1.6.1 卤化物的卤交换反应
Finkelstein卤素交换反应：有机卤化物与无机卤化物间的卤原子交换反应
RX
+
Cl
X'
RX'
+
X
X = Br, C l
X' = I, F
I
NO 2
NaI/D M F 15 min
NO 2
70％
NO 2
NO 2
R COX
最常见的酰卤制备法
活性：脂肪羧酸 > 芳香羧酸 芳环上具有给电子取代基的芳香羧酸 > 无取代的 芳香羧酸 > 有吸电子取代基的芳香羧酸
PX5 > PX3 > POX3 SOX2被广泛应用
O 2N
COOH
PCl 5 0.5 h
PCl 3
O 2N
COCl
+ POCl 3 + HCl
CO
96%
1.4 醇、酚和醚的卤置换反应
1.4.1 醇的卤置换反应
1.4.1.1 醇与卤化氢或氢卤酸的反应
ROH
+
HX
RX
+
H 2O
为可逆反应。若增加醇和HX的浓度，或不断移去 产物和生成的水，均有利该卤置换反应
醇活性：叔醇、苄醇 > 仲醇 > 伯醇
活性大， SN1机理 SN2机理
例子见P30–31
为什么该类反 应会产生重排？
EtO H r.t.
Br
CO O Et CO O Et
97%
Ph C CH CO O H H
SO Cl 2 1h
Ph C CH CO Cl H
PhO H 1h
Ph C CH CO O Ph H
1.5.1.2 羧酸与草酰氯的反应
(COOH)
+ 2 RCOOH +
2
PCl 5 (COCl)
2
(COCl)
例子见书 Page46
1.6.2 磺酸酯的卤置换反应
TsC l/Py
HOH 2 C HOH 2 C CH 2 OH CH 2 OH TsOH 2 C TsOH 2 C CH 2 OTs CH 2 OTs IH 2 C
N aI/M e 2 C O 4h
IH 2 C
CH 2 I CH 2 I
0 , 3h PBr CCl 4
K I/H 3 PO 4 /P 2 O 5
O HO I
HI
I
I
3h
H I来 自 哪 里 ？
96％
其它Lewis酸如BF3、BBr3、BCl3等也能切断醚键。
M gBr 2 /Ac 2 O
O AcO Br
由三苯膦或亚磷酸三苯酯与卤素或卤代物直接反应制得
+ X2 Ph 3 PX 2 + ROH
PPh
3
Ph 3 PX 2 ROP Ph
3X
+
RX
HX
+
(PhO) 3 P
+ RX + R'OH
(PhO) 3 P RX (PhO) 2 P-R
OR'
Ph 3 PO PhO 3 PO
(PhO) 3 P RX
+
PhOH
NH 2 1. E tO C S K /2. H C l 2 OH N O Et Cl
BF 4
Et 3 OBF
HO
4
CO 2 Me
Br CO 2 Me
HO OSiR Br
3
Et 4 N B r o CH 2 Cl 2 /-15 20 min Br
OSiR Br CO 2 Me
3
50%
H H 2O
Br OH
Br OH
Br
54%
*
OH
*
Br
44%
构型反转
[D20 -5.51
PBr
OH
3
[D20 +39.38
Br
20 D
PE /r.t., 12 h
发生重排
80%
1.4.1.4 醇与有机磷卤化物的反应
三苯膦卤化物，如PhPX2, Ph3P CX3X , 以及亚磷酸三苯酯卤化物，如(PhO)3PX2, (PhO)3PRX, 在和醇进行卤置换反应时，具有活性大，反应条件温和等特点
卤化氢或氢卤酸的活性：HI > HBr > HCl > HF
常用的卤化剂：氢卤酸、含硫卤化物、含磷卤化物
1.4.1.2 醇与卤化亚砜的反应
氯化亚砜是常用的良好试剂
ROH
RCl SOCl
2Hale Waihona Puke Baidu
+
SO 2
+
HCl
为什么该反应常加有机碱 ？ 该反应何优点？
SOCl 2 /Py
O CH 2 OH
r.t, 3-4 h
CO 2 Me
86%
(Bzl)Bu 3 N C l Br C H 2 C l 2 /r.t, 0.5 h
Cl
82%
Pd(PCN)
HO
o
2 Cl 2 /PhH
H
60 , 2 h
Cl H
80％
1.4.2 酚的卤置换反应
酚羟基活性低，难以用氢卤酸、卤化亚砜卤置换 一般用五氯化磷、三氯氧磷，且条件剧烈。
COOH OH
O
CH 2 Cl
75%
O
OH
SO Cl 2 /D M F/PhH 20 m in
O
Cl
O
OH
75%
O Cl
仅 SO Cl 2 时 ， 无 反 应 ； 加 几 滴 DM F催 化 可 顺 利 进 行
i-Pr
C HO
SO Br 2 80 , 2 h
o
i-Pr
C HBr 2
82%
CHO
SOCl2 /DM F r.t., 4 h 机 理 见 P32-33
H D Cl
H
* H
CH 3
>99% 构 型 反 转
反应条件更温和，不发生异构、重排副反应
1.4.1.5 醇与其它卤化剂的反应
M e 3 SiC l/NaI/r.t M eCN, 15m in HO I 96%
OH Me 3 SiCl/CH 2 Cl2 Bu-n 30 o C, 1.5h
Cl Bu-n
应 用 例 子 见 书 P43
+ POCl 3 2 R C O C l + (COOH)
2
2
CO 2
+
CO
1.5.1.3 羧酸与三苯膦卤化物的反应
羧酸与三苯膦、四氯化碳或溴代三氯甲烷的加成物一起加热， 生成相应的酰卤，后者不分离，继续与胺反应，生成酰胺
Ph 3 P C C l3 C l
COOH
o
n-BuNH
97%
CH 3 CN/r.t., 3 h
有机磷卤化物也能用于醚的卤置换反应
PB r 3 /D M F
N OMe
60-80
o
78%
N Br
其它见书 P40
1.5 羧酸的卤置换反应
1.5.1 羧羟基的卤置换反应—酰卤的制备 1.5.1.1 羧酸与卤化磷、卤化亚砜的反应
PX 3
R COOH
或 PX 5 , PO X 3 , SO X 2
PCl5 /POCl3 cat.C 16 H 33 N M e 3 Br
COOH Cl
73%
酚与有机磷卤化物的反应较温和。
PPh 3 PBr
OH MeO OH
2 o
M eC N /60-70 , 0.5 PPh 3 PBr 200
o 2
75%
Br
MeO Br
59%
但活性小的酚羟基，也要求加热
1.4.3 醚的卤置换反应
CI CI N N Cl
RCOOH
+
Cl
N
RCOCl
+
Cl
N N
N OH
六氟环氧丙烷(Hexafluoro-1,2-epoxypropane)
Et 3 N /M eC N /-75 -r.t. PhCOOH
F 3C CF O CF 2
o
PhCOF
－卤代烯胺(Tetramethyl--halogeno-enamine)作为卤化剂：
Cl Me 2 C C NMe O COOH I Me 2 C C NMe
2 2
/C H 2 C l 2
O COCl
r.t /C H 2 C l 2
100%
t-BuCOOH
r.t
t-BuCOI
100%
1.5.2 羧酸的脱羧卤置换反应
Hunsdriecker反应：羧酸银盐与溴或碘反应，脱去二 氧化碳，生成比原反应物少一个碳原子的卤代烃
CHCl 2
90%
一些特殊反应，需记！
1.4.1.3 醇与卤化磷的反应
ROH
PXn
RX
X = Br, C l n = 3, 5
其中PBr3和PCl3应用最多。 PBr3可由P和Br2 在反应中直接生成，使用方便。
-H X
R OH
+
PX 3
首先生成
X
P O R
R X
亚膦酸酯
三酯
P(O R) 3
+ + + +
N－卤代酰胺 作为卤化剂
O O N Cl O H3C HOH2CH2C H CH2OH Me2S N
Me2S
+
Cl CH2Cl2/ -20 -0, 1 h
o
O
H3C HOH2CH2C
H
85%
CH2Cl
BBr 3 OH r.t, 30m in 93%
Br
Cl SnCl4 r.t, 1h 95%
2-氯代苯并恶唑啉翁盐：
O X
HX
R
+ + + +
PH (O R) 2
O
二酯 单酯
P(O R) 2 PX 2 (O R )
O
HX HX HX
R
X
PH X(O R)
O
R
X
PH X 2
O
二酯
PH (O R) 2
R
X
P(O H )(O R)
该亲核取代反应大多为SN2机理
HO OH
OH
P/B r 2 8h PBr － 15
3 o
COCl
COOH
PhH AlCl 3 1h
100 , 1 h -H 3 PO 3
o
83%
RCOOH
+
SOCl2
RCOCl
+ SO 2 + HCl
2RCHOCl
Br
(RCO) 2 O
+
SOCl2
SOC l 2
CO Cl CO Cl Br
+
SO 2
CO O H CO O H
Br 2
CO Cl CO Cl Br
RCOOAg
+
X2
RX
+
AgX
+
CO 2
属于自由基历程，P43
X = Br, I
O 2N
COOAg
Br 2 /CCl 4 3h
O 2N Br
79％
O 2N
CO O H
Br 2 /H gO /C Cl 4 3 h 光照
O 2N Br
95％
RCOOH
+
Pb(OAc)
4
+ LiCl
RCl
+ CO 2 + AcOH + Pb(OAc) 2 +AcOLi
R'X
+ (PhO) 2 P=O
OR'
(PhO) 3 P CH 3 I
HO
D M F/25 , 2 h
o
构型反转
I
57％
HO H 2 C
O O
Ph 3 P/C C l 4 ,1h
Cl H 2 C
O O
> 80%
酸性条件不稳定
H D
H
* OH
H CH 3
六 氯 丙 酮 (H C A ) CCl 3 COCCl 3 /Ph 3 P 0-r.t., 10 min
COCl
2
50
45 min
CONHBu-n
91%
1.5.1.4 羧酸与其它卤化剂的反应
见P42
二氯甲基醚(,-Dichloromethyl methylether)作为氯化剂， 条件温和
CH 3 COCOOH Cl 2 CHOCH 50 , 30 min
o 3
CH 3 COCOCl
50%
氰尿酰氯(cyanuric chloride)
3
o
95%
BrH 2 C BrH 2 C CH 2 Br CH 2 Br
N aI/M e 2 C O 63%
90 h
磺酸酯的卤置换效果更好!!!
1.6.2 芳香重氮盐化合物的卤置换反应
A rN 2 X H X/C uX 注意：一价铜 ArX
+
N2
例子见书 Page47
LTA
例子见 P44
1.6 其它官能团化合物的卤置换反应 1.6.1 卤化物的卤交换反应
Finkelstein卤素交换反应：有机卤化物与无机卤化物间的卤原子交换反应
RX
+
Cl
X'
RX'
+
X
X = Br, C l
X' = I, F
I
NO 2
NaI/D M F 15 min
NO 2
70％
NO 2
NO 2
R COX
最常见的酰卤制备法
活性：脂肪羧酸 > 芳香羧酸 芳环上具有给电子取代基的芳香羧酸 > 无取代的 芳香羧酸 > 有吸电子取代基的芳香羧酸
PX5 > PX3 > POX3 SOX2被广泛应用
O 2N
COOH
PCl 5 0.5 h
PCl 3
O 2N
COCl
+ POCl 3 + HCl
CO
96%
1.4 醇、酚和醚的卤置换反应
1.4.1 醇的卤置换反应
1.4.1.1 醇与卤化氢或氢卤酸的反应
ROH
+
HX
RX
+
H 2O
为可逆反应。若增加醇和HX的浓度，或不断移去 产物和生成的水，均有利该卤置换反应
醇活性：叔醇、苄醇 > 仲醇 > 伯醇
活性大， SN1机理 SN2机理
例子见P30–31
为什么该类反 应会产生重排？
EtO H r.t.
Br
CO O Et CO O Et
97%
Ph C CH CO O H H
SO Cl 2 1h
Ph C CH CO Cl H
PhO H 1h
Ph C CH CO O Ph H
1.5.1.2 羧酸与草酰氯的反应
(COOH)
+ 2 RCOOH +
2
PCl 5 (COCl)
2
(COCl)
例子见书 Page46
1.6.2 磺酸酯的卤置换反应
TsC l/Py
HOH 2 C HOH 2 C CH 2 OH CH 2 OH TsOH 2 C TsOH 2 C CH 2 OTs CH 2 OTs IH 2 C
N aI/M e 2 C O 4h
IH 2 C
CH 2 I CH 2 I
0 , 3h PBr CCl 4